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Covid-19: as novas mutações do vírus vão impactar na eficácia das vacinas?
As mudanças que surgiram em alguns países, incluindo o Brasil, e o real risco que elas podem causar aos programas de imunização
Uma das ferramentas mais úteis trazidas pela ciência na pandemia de Covid-19 tem sido a capacidade de detectar em tempo real milhares de sequências genéticas do SARS-CoV-2 espalhadas pelo mundo. Isto tem permitido um rastreio epidemiológico molecular jamais ocorrido antes. Até outubro de 2020 o SARS-CoV-2 vinha mudando seu código genético em um lugar de seu genoma a cada duas semanas. A vigilância molecular permitiu observar que nos últimos meses isto se modificou, com o surgimento de várias linhagens de SARS-CoV-2, contendo múltiplas mutações. Três destas linhagens tem chamado mais a atenção dos pesquisadores;
1) A linhagem 20I/501Y.V.1 ou B.1.1.7, originalmente descrita na Inglaterra e hoje presente em 57 países, composta por 12 mutações, sendo 8 na proteína Spike;
2) A linhagem 20H/501Y.V.2 ou B.1.351, originalmente descrita na África do Sul e hoje presente em 23 países, composta por 10 mutações, sendo 7 na proteína Spike;
3) A linhagem 20I/501Y.V.3 ou P1, originalmente descrita por pesquisadores do Japão em dois adultos e duas crianças que lá chegaram vindas da Amazônia. Poucos dias depois pesquisadores brasileiros detectaram e demonstraram que a origem desta linhagem era realmente da Amazônia e agora já está presente também na Itália e na Coreia do Sul. A linhagem brasileira é composta por 13 mutações, sendo 10 na proteína Spike, a principal proteína que permite a entrada do SARS-CoV-2 na célula humana, e também a principal proteína que gera a produção de anticorpos em resposta a maioria das vacinas.
Esta mudança de comportamento das mutações, caracterizada pelo rápido acúmulo de várias mutações em linhagens únicas, assim como o surgimento de mutações nos mesmos lugares da sequência do SARS-CoV-2 em coronavírus circulando em países tão distantes quanto Brasil, África do Sul e Inglaterra, sem que haja evidência de que pessoas viajaram entre estes três países transmitindo estas mutações, significa que o coronavírus pode estar evoluindo para tentar ser mais eficiente na entrada da célula humana e escapar das defesas do nosso organismo.
A linhagem circulando em Manaus tem as mutações E484K e N501Y, consideradas as mais perigosas contidas nas novas linhagens, porque modificam aminoácidos que compõem uma parte mais importante da proteína Spike, a região RBD de Spike (Receptor Binding Domain), domínio que se liga diretamente ao receptor ACE2 na célula humana. As duas mutações são preocupantes porque já há fortes evidências que aumentam a infectividade do SARS-CoV-2 e porque tem o potencial de fazer o SARS-CoV-2 escapar dos anticorpos produzidos por vacinas. Aqui é importante compreender duas coisas;
1) A maioria das vacinas do Covid-19 tem o objetivo principal que nosso organismo produza anticorpos especificamente contra a proteína Spike. Quando nosso corpo produz anticorpos, mesmo que sejam “só” contra a proteína Spike, ele cria um conjunto de anticorpos para diferentes lugares da proteína Spike, e não para um ponto só de Spike. Por isto, mesmo que uma mutação atrapalhe o reconhecimento por anticorpos naquele local especifico de Spike, os outros anticorpos produzidos conseguem ainda reconhecer e neutralizar Spike, mantendo a eficácia das vacinas.
A princípio, vacinas como a CoronaVac, que são compostas por todas as proteínas do vírus (morto) e não só Spike, devem obter de nosso organismo uma resposta ainda mais variada de anticorpos contra várias proteínas do SARS-CoV-2, e, portanto, a CoronaVac talvez seja mais protetiva contra estas novas variantes. Por outro lado, as vacinas de RNAm (como a da Pfizer e Moderna), e a da AstraZeneca/Oxford (vetorial) que geram anticorpos especificamente contra a proteína Spike, induzem fortes respostas imunológicas e tem elevada eficácia, logo, mesmo que ocorra uma redução de eficácia, esta deverá ter menos impacto na eficácia geral destas vacinas do que em vacinas que tem originalmente menos eficácia;
2) Já é consenso que as vacinas precisarão ser modificadas para se manterem eficazes, mas não agora, talvez para as vacinas de 2022, porque possivelmente precisarão ocorrer muitas outras mutações para afetar de modo muito significativo a eficácia das vacinas atuais. Isto é normal, todo ano recebemos novas vacinas da gripe justamente pela taxa de mutação destes vírus, maiores do que a do SARS-CoV-2.
Há uma preocupação que estas variantes possam causar Covid-19 mais grave ou que possam escapar da atuação das vacinas de primeira geração, mas isto não foi comprovado até agora. O que já foi comprovado é que o coronavírus com estas variantes tem maior capacidade de infecção, e isto por si só já é um grande problema. Pois se mais pessoas se infectam, mais pessoas apresentam a forma grave da doença e mais pessoas morrem. Epidemiologistas acham que, do ponto de vista populacional, ser mais infectante acaba sendo pior do que ser mais letal.
Também preocupa que a linhagem de Manaus tem mais 11 mutações além das mutações originalmente descritas na da África do Sul e na Inglaterra, e é a que mais tem mutações em regiões responsáveis pela produção da proteína Spike (dez). A mutação que está presente nas novas linhagens dos três países é a N501Y, porém aparentemente ela sozinha não seria preocupante, mas mal acompanhada da E484K e de outras, talvez torne a linhagem com maior potencial de escape a vacinas. Vale aqui o dito popular “diga-me com quem anda e te direi quem és”. Acrescente a emergência destas novas linhagens mais infecciosas a recente “segunda onda” devastadora em Manaus, e fica intuitivo achar que ao menos parte do efeito desta segunda onda se deva a presença da nova linhagem muito infectante.
Um estudo publicado há poucos dias na Science sugere que três em cada quatro pessoas de Manaus tinham anticorpos contra SARS-CoV-2 ao final de outubro de 2020. Mas milhares de pessoas estão se infectando diariamente agora em Manaus, deixando claro que não há como atingir a imunidade de rebanho por infecção natural. Sendo assim, como explicar 75% dos habitantes de Manaus com anticorpos contra SARS-CoV-2 em outubro de 2020 e este caos agora em janeiro de 2021? As informações vindas de Manaus são de que a grande maioria dos que estão se infectando atualmente, não relatam ter tido sintomas de Covid-19 na primeira onda.
Uma explicação, ainda no campo da hipótese, é que muitas das pessoas de Manaus que desenvolveram anticorpos, tiveram a forma assintomática da COVID-19, mas esta imunidade foi perdida com o passar dos meses, e se reinfectaram agora. Outra possibilidade, que começa a tomar corpo baseada nas pesquisas recém-publicadas, é que a nova linhagem está infectando mesmo quem tem anticorpos, e até que esta linhagem tenha alguma vantagem evolutiva em quem tem anticorpos. Uma terceira possibilidade é que o limiar para atingir a imunidade de rebanho necessite ser ainda maior diante da capacidade de infectividade desta nova variante.
Uma quarta possibilidade é que a falsa premissa de que Manaus tinha atingido a imunidade de rebanho na primeira onda fez com que as pessoas relaxassem nos cuidados. O relato recente que uma mulher de Manaus se infectou apenas três dias depois de ter feito um teste sorológico cujo resultado mostrou que ela tinha anticorpos contra o coronavírus, sugere que talvez a nova linhagem escape dos anticorpos produzido contra a linhagem “original” do SARS-CoV-2. Mais casos precisam ser analisados para saber se esta situação é frequente, e estudos sobre o possível impacto destas novas variantes começam a ser publicados.
Um dos principais laboratórios de pesquisa molecular da Inglaterra, localizado em Cambridge e dirigido por Ravi Gupta, professor de microbiologia clínica, acaba de publicar um estudo dosando anticorpos neutralizantes em quinze ingleses vinte e um dias depois deles terem recebido a primeira dose da vacina da Pfizer. Os resultados sugerem que a mutação N501Y não interfere na eficácia da vacina da Pfizer. Porém quando testada a linhagem toda inglesa, contendo as oito mutações em Spike, houve uma redução da eficácia da vacina. É importante esclarecer que além da redução da eficácia não acontecer em todos, quando ocorre é modesta, e a vacina ainda retém a capacidade de proteger a maioria das pessoas de ter Covid-19.
Outro importante artigo científico publicado esta semana, analisando o impacto das novas variantes genéticas na eficácia das vacinas, vai na mesma direção. Começam a somar evidências de que quando a linhagem genética do SARS-CoV-2 tem só uma das duas principais novas mutações, como a linhagem inglesa que contem a mutação N501Y, a eficácia da vacina não é tão impactada. Porem quando o paciente é infectado por linhagem contendo ao mesmo tempo as duas principais mutações N501Y e E484K, SARS-CoV-2 pode escapar de anticorpos monoclonais e até das vacinas atuais, ao menos Pfizer e Moderna.
É o que demonstra recente artigo do grupo de pesquisa liderado pelo brasileiro Michel Nussenzweig, pesquisador principal de um dos principais laboratórios do Rockfeller Institute, estudando linhagens que carregam juntas as duas principais mutações, o efeito sobre a eficácia destas duas vacinas pode não ser tão modesto e insignificante.
Estes achados se vierem a ser replicados e comprovados, explicariam em parte o que está acontecendo em Manaus. Pessoas que inclusive já estariam protegidas da linhagem original de SARS-CoV-2 não estariam totalmente protegidas da linhagem contendo as duas mutações, principalmente aquelas nas quais o organismo já não tem anticorpos potentes, sejam porque nunca formaram anticorpos neutralizantes ou por que o passar dos meses fez a quantidade destes anticorpos se esvair.
Chama também a atenção que estas novas variantes estão aparecendo nos últimos três meses principalmente em locais que tiveram grande e rápida exposição ao coronavírus na primeira onda, como Manaus e África de Sul. Talvez a emergência destas novas variantes esteja ocorrendo em pessoas cronicamente infectadas pelo SARS-CoV-2. O sistema imune humano estaria colocando pressão sobre o SARS-CoV-2 e este tentando escapar da pressão muda seu código genético.
Na prática, teremos uma pista se, quando e quanto estas variantes impactam as taxas de infecção, tratamentos e vacinação, nas próximas semanas, em especial quando mais ingleses receberem a segunda dose das vacinas, já que lá uma das novas variantes (N501Y) é muito prevalente atualmente. Se houver queda importante do número de casos graves pós-vacinação na Inglaterra será um bom sinal.
Mesmo assim, teremos que ficar muito atentos se o mesmo efeito acontecerá por aqui, aonde circulam linhagens com N501Y associada a E484K e outras mutações. Ainda não se sabe o efeito em longo prazo do acúmulo de mutações em SARS-CoV-2, mas o surgimento das novas linhagens deve servir como alerta para a urgência com a qual o Brasil inteiro precisa ser vacinado, por vários motivos, mas também porque estas novas variantes já não devem estar mais restritas a Manaus, até porque o caos do sistema de saúde de Manaus está exigindo (compreensivelmente) a exportação destes doentes para outros lugares do Brasil. Juntos com os pacientes vão as novas variantes.
Apesar de que as vacinas podem ser adaptadas para cobertura destas novas linhagens, no momento o correto é vacinar o maior número de pessoas o mais rápido possível no combate ao coronavírus.
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