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Estudo revela conjunto de genes desregulados no câncer de pâncreas

Pesquisadores da USP estudaram expressão de RNAs longos não codificadores e apontaram potenciais alvos terapêuticos

Por Julia Moióli, da Agência Fapesp Atualizado em 13 jul 2022, 17h00 - Publicado em 4 jul 2022, 11h06

Entre as muitas descobertas resultantes do Projeto Genoma Humano, concluído em 2003, está o fato de que grande parte dos genes humanos não gera RNAs que codificam proteínas – na verdade, apenas cerca de 5% têm essa função. Trata-se de uma classe que ficou conhecida como DNA lixo e que, durante as duas últimas décadas, foi deixada de lado quando o assunto é o tratamento de doenças como câncer. Se até agora os grandes alvos terapêuticos têm sido os RNAs mensageiros (que servem de molde para a síntese de proteínas), atualmente os pesquisadores chegam cada vez mais perto de descobrir que esses RNAs não codificadores podem, sim, ter funções importantes. É o caso de um estudo publicado recentemente na revista Cellular Oncology, que concluiu que RNAs longos não codificadores (lncRNAs) podem ter atuação no câncer de pâncreas.

O trabalho – que contou com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e foi realizado por uma equipe multidisciplinar composta por bioquímicos, biólogos moleculares e celulares, bioinformatas e médicos – analisou um conjunto de lncRNAs em linhagens celulares de tumor de pâncreas e utilizou, em laboratório, ferramentas específicas para manipular sua expressão gênica. O resultado foi a confirmação de seu caráter oncogênico, ou seja, sua expressão favorece a formação de tumores.

“Percebemos que, ao silenciar os lncRNAs, características da célula tumoral foram reduzidas e ela se tornava menos agressiva e maligna porque se proliferava menos, migrava menos, invadia menos e fazia menos reparo de DNA”, afirma Eduardo M. Reis, professor do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP).

De acordo com o pesquisador, esses resultados fazem avançar a compreensão sobre o câncer de pâncreas, que, mesmo não tendo incidência tão alta quanto outros tipos de tumores, é letal e tem opções de tratamento mais limitadas.

“Desde que se começou a estudar a biologia molecular e a utilizar ferramentas de sequenciamento de nova geração para identificar novos marcadores, diversos tumores passaram a contar com melhores tratamentos, que causaram um impacto muito positivo na sobrevida, por exemplo, de pacientes com câncer de mama, de pulmão e de próstata”, conta Reis. “Infelizmente não foi o caso do câncer de pâncreas.”

O próximo passo agora é manipular e silenciar a atividade desses RNAs longos não codificadores em modelos tumorais in vivo, em que fragmentos de tumores de pacientes são implantados e mantidos em camundongos (xenotumores). A meta é confirmar se é possível reduzir, de fato e na prática, a agressividade do tumor.

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Em paralelo, além de fragmentos de tumores, os pesquisadores que atuam com Reis também analisam bancos de dados de sequenciamento de RNA de célula única (do inglês, single-cell RNA-Seq). Com esse tipo de análise é possível obter o transcriptoma (conjunto de RNAs transcritos) de cada uma das células que compõem um tecido, em vez de olhar o tecido como um todo. A ideia é verificar também a atividade desses lncRNAs nos diferentes tipos celulares que compõem o microambiente do tumor e, dessa forma, aprofundar o entendimento de suas funções e possibilidades de uso como biomarcador.

“Diga-me com quem andas…”

Além do aspecto mais aplicado ao tratamento do câncer de pâncreas, o estudo liderado por Reis contribui com uma estratégia para desvendar o mecanismo de ação dos RNAs não codificadores. Sabe-se que eles estão aumentados no tumor e que, quando manipulados, causam efeito na célula. Porém, ainda não se compreende exatamente como isso acontece. Ao contrário dos RNAs mensageiros, cuja função pode ser prevista a partir da proteína codificada em sua sequência, com os lncRNAs isso ainda não é possível.

“É mais ou menos como quando os arqueólogos e pesquisadores encontraram os hieróglifos egípcios em uma língua absolutamente desconhecida e não dispunham da Pedra de Roseta para traduzi-los e entendê-los”, explica Reis. “Para esses lncRNAs, ainda não conhecemos o código que traduz a informação contida na sua sequência primária em uma estrutura tridimensional capaz de exercer funções específicas.”

Para contornar essa limitação, os pesquisadores utilizaram uma abordagem de bioinformática em que a atividade desses RNAs não codificadores é avaliada no contexto de uma rede de coexpressão, junto com a atividade de outros genes codificadores de proteína cuja função já se conhece. Comparando tumores e amostras não tumorais, verificou-se que vários RNAs não codificadores apresentam um padrão de coexpressão semelhante ao de genes codificadores com funções importantes no contexto do câncer. Gerou-se então a seguinte hipótese no estilo “diga-me com quem andas e te direi quem tu és”: se os RNAs têm o mesmo padrão, então podem realizar as mesmas atividades ou estarem submetidos à mesma regulação.

Foi assim que, no estudo, chegou-se à constatação de que o lncRNA UCA1 especificamente é necessário para o reparo de DNA em células tumorais expostas à radiação ionizante. Ou seja, a expressão desse RNA não codificador aparentemente ajuda o tumor a se recuperar dos danos causados pelo tratamento com radioterapia.

Segundo o pesquisador, o estudo contribui com um catálogo relevante de possíveis funções moleculares de lncRNAs oncogênicos que pode ajudar a ampliar as possibilidades de estudo da função dos RNAs não codificadores em cânceres de pâncreas e, consequentemente, levar mais pesquisadores a explorar o desenvolvimento de novas opções terapêuticas.

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