O cenário de destruição impera ao redor do mundo, com corpos espalhados pelas ruas, entre carros abandonados e aviões caídos. Uma doença matou todos os mamíferos do planeta com o cromossomo Y, ou seja, do sexo masculino — exceto, misteriosamente, um rapaz (Ben Schnetzer) em Nova York. No Pentágono, uma congressista (Diane Lane) é declarada presidente e tenta lidar com a crise que afetou todo o sistema que mantém o mundo moderno funcionando. Outros personagens oferecem pontos de vista distintos, da dona de casa conservadora a um rapaz trans que agora chama a atenção por onde passa. Baseada num gibi cultuado da Vertigo, a série é uma distopia política criativa e envolvente.