Corticoides para tratar a obesidade?

Que a obesidade é o principal fator de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 é fato estabelecido há várias décadas. A epidemia global em curso de diabetes é consequência direta do aumento da prevalência de obesidade, observada na maioria dos países a partir dos anos 60.

Entenda a relação entre obesidade e diabetes

Quando uma pessoa engorda, o seu tecido adiposo aumenta. Essa expansão do tecido adiposo requer um aumento correspondente da rede vascular para supri-lo de oxigênio e nutrientes. Ocorre que se o aumento do tecido adiposo for proporcionalmente maior do que a rede vascular (o que geralmente ocorre quando o ganho de peso é grande ou rápido), as células do tecido adiposo passam a ser submetidas a um ambiente de relativa escassez de oxigênio (hipóxia). Nesta condição, secretam substâncias que atraem um tipo de glóbulos brancos, os macrófagos, que passam a infiltrar o tecido adiposo.

Os macrófagos infiltrados no tecido adiposo são ativados e passam a secretar várias substâncias (citocinas). Algumas facilitam o crescimento de novos capilares, amenizando a falta de oxigênio, e outras, como o TNF alfa, têm a propriedade de diminuir o efeito da insulina, o hormônio que controla o nível de açúcar (glicose). Deste modo, quem desenvolve obesidade tem agora que produzir muito mais insulina para superar o efeito inibidor das substâncias produzidas pelos macrófagos que passaram a habitar o seu tecido adiposo expandido.

Ocorre, porém, que as citocinas produzidas pelos macrófagos, além de provocar resistência à insulina, têm efeitos sobre o sistema nervoso, especialmente em uma região chamada hipotálamo ventro-medial. Esta área é responsável pelo acoplamento entre o ganho e o gasto de energia, ou seja, é a parte do cérebro que regula o apetite de acordo com o gasto de energia, permitindo que a maioria das pessoas mantenha seu peso, sem ficar conscientemente regulando a quantidade de alimento que ingere.

Inflamação

As citocinas, e também as gorduras saturadas de origem animal, de acordo com pesquisas recentes realizadas na Unicamp pelo pesquisador Licio Velloso, induzem uma inflamação no hipotálamo. Com o tempo, essa inflamação pode levar a uma lesão permanente nessa região fazendo com que o indivíduo que ganhou peso por mais de cinco anos tenha enorme dificuldade de manter o peso magro após um regime de emagrecimento, já que o órgão que vai regular o apetite para manter o peso teve sua função comprometida e a manutenção do peso agora vai depender de um esforço consciente e constante de comer menos do que o apetite manda.

Na última década foram desenvolvidos tratamentos para a obesidade baseados no uso de análogos do GLP-1, que é um hormônio produzido pelo intestino que age no hipotálamo induzindo saciedade. Como o GLP-1 não corrige a inflamação, o seu uso deve ser contínuo porque assim que é descontinuado o paciente volta a sentir um apetite desproporcional ao seu gasto de energia.

O papel dos corticoides

Por outro lado, a medicina de longa data conhece anti-inflamatórios poderosos, como os corticoides. Paradoxalmente, os corticoides, quando utilizados por muito tempo em doses suficientes para suprimir a inflamação, podem provocar diabetes, hipertensão, glaucoma, osteoporose e, por causar proliferação das células adiposas, também podem levar à obesidade.

Um grupo de pesquisadores da Alexander von Humboldt Foundation, na Alemanha, conseguiu conjugar de modo estável a molécula da dexametasona (um corticoide potente) com a molécula do GLP-1. Como o GLP-1 só penetra em células que tem receptores específicos, como as células do hipotálamo ventro-medial, o corticoide ligado irreversivelmente ao GLP-1 não tem acesso a outros locais do organismo.

Em outras palavras, os cientistas utilizaram a molécula do GLP-1 como um transportador que leva o corticoide apenas aos locais onde o GLP-1 penetra.

Com isso, puderam combater a inflamação no hipotálamo de ratos com obesidade induzida por dieta rica em gordura, utilizando doses de dexametasona que não aumentaram a glicose no sangue, não produziram osteoporose ou qualquer outro efeito colateral comumente visto com o uso de corticoides.

Além disso, enquanto que o principal efeito do GLP-1 no hipotálamo é a inibição do apetite, a dexametasona, além de combater a inflamação, programa o hipotálamo para um maior gasto de energia.

Na figura acima podemos verificar a perda de peso dos animais que receberam o GLP-1/Dexa em comparação com o GLP-1 ou dexametasona isoladamente. A perda de mais de 20% do peso em duas semanas é, sem dúvida, relevante independentemente do modelo experimental.

Naturalmente, esse estudo é uma prova de conceito inicial, que necessitará de estudos pré-clínicos de longo prazo antes de ser administrados a humanos. Mas, sabendo o papel da inflamação no vínculo entre obesidade e diabetes e da inflamação especificamente no hipotálamo, na perpetuação da obesidade, poder utilizar o potente efeito anti-inflamatório dos corticoides, sem sofrer seus efeitos adversos, é certamente um caminho que vale a pena explorar.

Referência :

Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, Yang B, Joseph SS, Lutter D, Yi CX, Graf E,
García-Cáceres C, Legutko B, Fischer K, Brommage R, Zizzari P, Franklin BS,
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Lickert H, Strom TM, Gailus-Durner V, Bechmann I, Perez-Tilve D, Tuckermann J,
Hrabě de Angelis M, Sandoval D, Cota D, Latz E, Seeley RJ, Müller TD, DiMarchi
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Action Reverses Immunometabolic Dysfunction and Obesity. Cell Metab. 2017 Oct
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Quem faz Letra de Médico

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