Mutações no Sars-CoV-2 na Inglaterra: devemos nos preocupar?

O aumento súbito do número de casos de COVID-19 nas últimas semanas na Inglaterra levou a uma investigação epidemiológica mais profunda. A Inglaterra é um dos países que mais tem investido no sequenciamento do genoma do SARS-CoV-2 como ferramenta de vigilância epidemiológica, e analisa profundamente mais de 10% de todos os casos de infecção, um número impressionante. Graças a esta avançada tecnologia, os ingleses conseguiram detectar o aumento rápido de uma linhagem genética do SARS-CoV-2 que está sendo chamada de B.1.1.7. ou de VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, year 2020, month 12, variant 01).

SARS-CoV-2 começou a mutar agora?

Importante entender que o SARS-CoV-2 não começou a mudar o seu código genético agora. Já se sabe que em SARS-CoV-2 acontecem cerca de 1-2 mutações por mês, uma taxa que é metade da taxa de mutação do vírus influenza e um quarto da taxa do HIV, de modo que até agora apenas 11 locais do RNAm do SARS-CoV-2 diferiam em mais de 5% das sequências conhecidas. Estas mutações vêm sendo acompanhadas de maneira pioneira por um consórcio de pesquisadores mundiais, a iniciativa GISAID (https://www.gisaid.org), que inclui o Brasil, e a grande maioria destas variantes não exerce nenhum efeito maléfico nem benéfico sobre o hospedeiro humano. Todos os dias informações sobre centenas de sequências do SARS-CoV-2 são transmitidas para a base de dados deste consórcio GISAID, de modo que há uma vigilância epidemiológica molecular constante sobre o SARS-CoV-2 desde o início da pandemia em 10 de Janeiro de 2020. Por exemplo, foi detectado alguns meses atrás que uma mutação chamada D614G aumentou muito a sua frequência, mas aparentemente não trouxe maior vantagem ao coronavirus. O que chama a atenção especial sobre esta linhagem inglesa é que ela aumentou de frequência rapidamente e que contém várias mutações ao mesmo tempo, o que a difere das linhagens anteriores que tem, em cada linhagem, uma ou poucas mutações.

A linhagem inglesa difere por 23 mutações da cepa original de Wuhan e tem 17 mutações quando comparadas a linhagens mais recentes detectadas na Inglaterra. A primeira linhagem (de Wuhan) foi divulgada ha 11 meses atras, e, portanto, a variabilidade da nova linhagem inglesa é maior do que a esperada baseada na taxa de mutação do SARS-CoV-2. A linhagem B.1.1.7 estava presente em cerca de 30% dos infectados ingleses em 6/11/2020, porem apenas um mês depois, em 9/12/2020 já representava 60% das amostras sequenciadas na Inglaterra. A principal hipótese para explicar o surgimento tão rápido de uma linhagem com múltiplas mutações, é que ela tenha sido originada a partir de um paciente com deficiência imunológica, que permaneceu infectado pelo SARS-CoV-2 por mêses, e seu organismo e os tratamentos oferecidos acabaram selecionando uma linhagem com muitas mutações, que a partir dele se espalhou.

Entre as 17 recentes mutações presentes na linhagem B.1.1.7, dez (N501Y, deleção 69-70, P681H, deleção 144-145, A570D, D614G, T716I, S982A, D1118H e S982A) são na sequência de RNA que dá origem a proteína Spike, o que merece uma consideração especial, visto que esta é a proteína principal para o Coronavirus invadir nossas células, e, portanto, as mutações em Spike têm maior probabilidade de conferir aptidão ao vírus à medida que ele se adapta aos humanos. Em especial, é a partir da sequência genética que codifica para a proteína Spike que quase todas as vacinas de primeira geração foram desenvolvidas para criar anticorpos, e também contra a proteína Spike estão sendo desenvolvidos tratamentos ultra-específicos baseados em anticorpos monoclonais, como o medicamento Regeneron utilizado pelo Presidente Trump.

Destas 10 mutações em Spike, três requerem maior atenção dos pesquisadores;

1) A mutação N501Y, que ocorre dentro do domínio de ligação ao receptor (RBD) na região S1 de Spike, e que pode gerar uma afinidade maior desta linhagem com o receptor ACE2, que é a chave para a entrada do SARS-CoV-2 na célula humana. Esta mutação é a que está sendo considerada como a mais preocupante entre todas, provavelmente a responsável pela maior transmissibilidade de toda a linhagem. N501Y foi detectada agora também na África do Sul, mas por origem independente, não por transmissão por viajantes. Este dado, trazido pelo consórcio GISAID, tem importância, pois demonstra que o exato local desta mutação no genoma do SARS-CoV-2, pode favorecê-lo de alguma maneira;

2) A deleção 69-70del, que leva a perda de dois aminoácidos na proteína Spike, se situa no domínio terminal N de S1 de Spike, numa alça exposta na superfície da proteína Spike, que pode representar lugar de ligação de anticorpos contra o Conronavirus, e, portanto, uma mutação ali pode alterar a estrutura de Spike e impactar no reconhecimento por anticorpos. Junto com outras mutações esta é uma que já foi demonstrado que pode escapar da resposta imune quando o paciente é tratado com plasma de convalescentes, ou seja, de pessoas que já tiveram e se recuperaram da COVID-19. “In vitro” ela tem o dobro da capacidade de infecção, “in vivo” ainda não sabemos;

3) Mutação P681H, que se localiza imediatamente adjacente ao sitio de clivagem para a Furina entre S1 e S2 de Spike, lembrando que o SARS-CoV-2 usa este sitio de clivagem para aumentar a efetividade do processo de ligação com o receptor ACE2 e fusão de membranas para penetração na célula humana;

As três mutações acima descritas já foram identificadas antes isoladamente, mas juntas nunca foram observadas em uma mesma linhagem. A preocupação é que essas 3 mutações (ou talvez as 17 juntas) possam somar efeitos para aumentar a virulência de SARS-CoV-2 ou escapar das vacinas e tratamentos.

A nova linhagem está se transmitindo mais rapidamente do que as anteriores?

Há um grau de confiança “moderado” que tal linhagem aumente a capacidade de transmissibilidade do vírus, o que por si só já é um problema. Dados demonstram uma taxa de crescimento desta linhagem 71% maior do que outras linhagens. Mas talvez estejam se tornando predominantes apenas ao acaso, por “pegarem carona”, ou em “superspreaders” (pessoas que transmitem o vírus para várias pessoas) ou na população inglesa em geral, que relaxou nos cuidados.

Quem se infectar pela nova linhagem vai ter uma forma mais severa da COVID-19?

Também não sabemos ainda, até porque na Inglaterra a maiorias das pessoas que se infectou com esta variante tinha menos de 60 anos de idade, uma faixa etária aonde a forma grave da COVID-19 é por si só menos prevalente, dificultando uma conclusão sobre gravidade.

As mutações presentes na nova linhagem vão ter impacto na eficiência das atuais vacinas e tratamentos para COVID-19?

No que se refere ao impacto sobre a eficiência das vacinas, sabemos que a maioria das vacinas para COVID-19 que estão em Fase 3 ou já em uso emergencial (com exceção da Coronavac) induzem uma resposta imune apenas à proteína Spike, mas cada pessoa infectada produz um repertório grande, único e complexo de anticorpos para essa proteína. As vacinas produzem anticorpos que se ligam a vários lugares do SARS-CoV-2 e não a um só, sem falar na defesa celular que também conferem. De modo que mutação em um ou outro lugar do RNAm de SARS-CoV-2 não deve interferir na capacidade da vacina. A preocupação com esta linhagem é que vários lugares da proteína estão alterados ao mesmo tempo, mas para que as vacinas e tratamentos baseados na sequência genética original de Spike percam sua força, seriam necessárias muitas outras mutações além destas 17. Isto até pode e deve acontecer com o passar do tempo, mais vai levar anos para ocorrer de forma a acabar com a eficácia das vacinas de primeira geração. Além disto, as vacinas não produzem somente resposta do nosso organismo na forma de anticorpos, mas também em forma de células B e T.

Outra vantagem que temos é que as vacinas de RNAm (como a da Pfizer e a Moderna) podem ter suas estruturas genética facilmente modificadas de tempo em tempo, caso seja necessário, para levar em conta as novas mutações do SARS-CoV-2. Para 2022 as vacinas de RNAm poderão e deverão ser modificadas, para que uma nova geração da vacina contemple estas mutações que estão sendo detectadas. E cabe aqui lembrar que temos vacinas e tratamentos em desenvolvimento que não visam apenas a proteína Spike, daí a importância de terem sido desenvolvidas várias vacinas para COVID-19. E nunca é demais lembrar a importância delas terem sido desenvolvidas rapidamente, a ponto de serem eficazes antes que o genoma do SARS-CoV-2 mude muito. Temos um vasto repertório vacinal para combater o SARS-CoV-2. A princípio, segundo a Organização Mundial de Saúde, as versões 2020/2021 das vacinas não devem ser impactadas pela nova linhagem. Mesmo assim, os bloqueios adotados por diferentes países são prudentes e seguem o princípio da precaução.

O que fazer para combater a nova linhagem inglesa do SARS-CoV-2?

Como cidadãos e população, basta respeitar os princípios que já sabemos que evitam a transmissão de qualquer linhagem de SARS-CoV-2; Isolamento social, uso de máscaras, lavar as mãos frequentemente, manter os ambientes físicos bem ventilados. Fazendo isto, qualquer linhagem de SARS-CoV-2 terá dificuldade em se propagar. Autoridades sanitárias devem ficar atentas no que se refere às fronteiras de cada país. O resto, podemos deixar na mão dos pesquisadores, e ter paciência, porque serão necessários meses para estes entenderem todas as consequências destas novas linhagens.

Como pano de fundo, mais uma vez salta aos olhos a importância dos Governos investirem em pesquisa científica. A Inglaterra, só nas últimas duas semanas, sequenciou o genoma de mais de 20 mil coronavírus, dando mais um exemplo de como a pesquisa científica e as análises moleculares são fundamentais na pandemia da COVID-19. Sem investimento em pesquisa, a nova linhagem não teria sido descoberta, e não poderia estar sendo estudada e combatida.