Que a obesidade é o principal fator de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 é fato estabelecido há várias décadas. A epidemia global em curso de diabetes é consequência direta do aumento da prevalência de obesidade, observada na maioria dos países a partir dos anos 60.

A associação entre obesidade e diabetes

Quando uma pessoa engorda o seu tecido adiposo aumenta. Essa expansão do tecido adiposo requer um aumento correspondente da rede vascular para supri-lo de oxigênio e nutrientes. Ocorre que se o aumento do tecido adiposo for proporcionalmente maior do que a rede vascular (o que geralmente ocorre quando o ganho de peso é grande ou rápido ), as células do tecido adiposo passam a ser submetidas a um ambiente de relativa escassez de oxigênio (hipóxia).

Nesta condição, secretam substâncias que atraem um tipo de glóbulos brancos, os macrófagos, que passam a infiltrar o tecido adiposo. Os macrófagos infiltrados no tecido adiposo são ativados e passam a secretar várias substâncias (citocinas). Algumas facilitam o crescimento de novos capilares amenizando a falta de oxigênio e outras, como o TNF alfa, têm a propriedade de diminuir o efeito da insulina, o hormônio que controla o nível de açúcar (glicose).

O papel da insulina

Deste modo, quem desenvolve obesidade, tem agora que produzir muito mais insulina para superar o efeito inibidor das substâncias produzidas pelos macrófagos que passaram a habitar no seu tecido adiposo expandido. Baseados neste conhecimento, pesquisadores desenvolveram estratégias para inibir o efeito do TNF alfa, com o propósito de diminuir a resistência à insulina e o consequente diabetes associado à obesidade.

Uma destas tentativas foi o uso, em 2007, de um anticorpo anti-TNF alfa que produziu apenas uma pequena melhora no controle do metabolismo de pacientes com diabetes e obesos, indicando que deveriam existir outros mecanismos, ainda desconhecidos, responsáveis por provocar diabetes nos obesos.

A nova pesquisa

Após dez anos de pesquisas, cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego, nos Estados Unidos, parecem ter encontrado uma resposta para essa questão. Desde o final da década de 90 sabe-se que as células podem comunicar-se através dos exosomas, partículas constituídas por uma membrana (semelhante à membrana celular) que envelopam diversos tipos de informação genética, representadas por sequências de DNA, RNA mensageiro ou microRNA (miRNA)s.

Estas moléculas não poderiam ser diretamente secretadas na circulação porque seriam imediatamente destruídas por enzimas presentes no sangue (DNAses e RNAses). Assim, através dos exosomas, uma célula pode modificar o funcionamento de outra célula à distância, uma vez que a célula receptora incorporará as novas informações genéticas contidas no exosoma.

Os pesquisadores demonstraram que exosomas provenientes de macrófagos existentes no tecido adiposo de animais obesos, com resistência à insulina, eram capazes de inibir o efeito da insulina quando colocados em cultura de células musculares ou de fígado. Além disso, a injeção destes exosomas em animais normais era capaz de provocar resistência à insulina nestes animais, apesar destes serem magros.

De modo reverso, a injeção nos animais obesos de exosomas provenientes de macrófagos de animais normais atenuava a resistência à insulina.

Após a clara demonstração que os exosomas dos macrófagos eram capazes de modular a resistência à insulina, os pesquisadores conduziram uma série de experimentos para identificar qual substância presente nestas partículas era responsável pelo efeito. Verificaram que o mi RNA-155 estava aumentado em três vezes no exosoma dos animais obesos em relação aos animais magros e que este RNA tanto “in vitro” quanto “in vivo” era capaz de produzir resistência à insulina.
O mi RNA-155 interfere com o gene PPAR gama inibindo a sua expressão.

Possível tratamento

Um dos medicamentos utilizados no tratamento do diabetes, a pioglitazona tem a propriedade de estimular a expressão deste gene. Deste modo, teria efeito contrário ao do miRNA-155 e portanto, seria a medicação específica para atenuar o efeito de aumento da resistência à insulina associado à obesidade.

Certamente o conhecimento dos mecanismos que vinculam a obesidade ao diabetes é relevante em um mundo que em 2020 abrigará 1 bilhão de habitantes com sobrepeso ou obesidade e 643 milhões de portadores de diabetes. Este conhecimento é pré-requisito para o desenvolvimento de tratamentos capazes de evitar que os obesos se tornem diabéticos.

Referência: Ying W, Riopel M, Bandyopadhyay G, Dong Y, Birmingham A, Seo JB, Ofrecio JM,
Wollam J, Hernandez-Carretero A, Fu W, Li P, Olefsky JM. Adipose Tissue
Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin
Sensitivity. Cell. 2017 Sep 19.

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