(Foto: Thinkstock)

Sabemos que o envelhecimento saudável é regulado por fatores genéticos e ambientais. Estes últimos – alimentação saudável, prática de exercícios, sono regular – já são bem conhecidos. O que nos falta é descobrir quais são os fatores genéticos que explicam porque algumas pessoas conseguem chegar aos 100 anos com saúde enquanto outros já mostram sinais evidentes de envelhecimento aos 60.

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Estive recentemente em Deauville, na França, para debater aspectos éticos relacionados com o Genoma Humano em um Fórum Internacional (Women Forum). Havia 1.400 participantes de vários países discutindo economia, energia sustentável, as guerras no Oriente Médio entre outros assuntos. Logo me recordei de Caroline Glorion, uma jornalista francesa que me contatou em 2000 para participar de um livro que ela chamou: La Course Folle: Les Géneticiens Parlent (A corrida louca: os geneticistas falam). Nesse livro ela entrevistava nove geneticistas de diferentes partes do mundo e apesar da maioria não se conhecer tínhamos muitas opiniões em comum sobre aspectos éticos relacionados com os avanços genéticos. Lembro-me que naquela época ela me perguntou se discutíamos esses assuntos com o público em geral ou só em ambientes acadêmicos. Essas discussões estão restritas a congressos com especialistas, retruquei na época. Mas isso foi em 2000. Felizmente as coisas mudaram. Podemos e devemos abordar esses assuntos com toda a sociedade. E foi o que aconteceu nesse fórum em Deauville.

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Acabo de voltar de São Francisco, onde participei do 8^o Congresso da Sociedade Internacional de Pesquisas em Células-tronco (ISSCR- International Society for Stem-cells Research ) – um assunto que está  atraindo cada vez mais o interesse dos cientistas.

Havia mais de 3.000 participantes. Nossa equipe, do Centro do Genoma, levou cinco trabalhos. Tivemos a oportunidade de discuti-los, de ouvir as novidades, de pensar e de direcionar a continuação das pesquisas. Os avanços são constantes e os primeiros ensaios clínicos estão começando. Temos muita esperança de transformar as pesquisas em tratamentos para muitas condições. Enquanto isso, porém, temos uma preocupação muito grande com a segurança e a eficácia de supostos “tratamentos” que estão sendo oferecidos por clínicas não-credenciadas e que, infelizmente, visam o lucro acima de qualquer coisa.

Na abertura do congresso, o cientista Irving L. Weissman chamou a atenção para o site da sociedade com o seguinte título: “Top Ten Things to Know About Stem Cell Treatments”, ou, traduzindo, “As dez coisas mais importantes sobre tratamentos com células-tronco” (o artigo completo em inglês pode ser acessado no link: http://migre.me/O81Q).

São 10 pontos importantes que, de acordo com a ISSCR,  as pessoas devem saber antes de se submeter a um tratamento com células-tronco sem respaldo científico. Seguem aqui, de forma resumida, esses pontos:

1.      Existem diferentes tipos de células-tronco (CT)- cada um com sua própria finalidade.

Há vários tipos de CT presentes em diferentes partes do nosso corpo. Isso inclui CT embrionárias, que só existem no início do desenvolvimento, e vários tipos de CT adultas -ou tecido-específicas- que se originam durante o desenvolvimento fetal e que permanecem no nosso corpo durante toda a vida. As células chamadas tecido-específicas têm um potencial para formar tecidos iguais àqueles de onde foram extraídas mas possuem um potencial limitado para formar outros tipos celulares. Por exemplo, CT hematopoéticas retiradas da medula óssea regeneram sangue enquanto CT neurais têm o potencial de regenerar células nervosas.

Portanto é improvável que um único tipo de CT possa ser usado para tratar inúmeras doenças diferentes. Desconfie de clínicas que oferecem tais tratamentos.

2. Um único tratamento com CT não pode funcionar para inúmeras doenças ou condições diferentes.

É impossível que um único tipo de CT trate doenças totalmente diferentes como Parkinson e diabetes, por exemplo. Os mecanismos que causam essas doenças são totalmente distintos e, portanto, diferentes tipos celulares teriam que ser utilizados para tratar cada uma dessas condições. As CT embrionárias talvez possam ser usadas para tratar muitas doenças. Entretanto, elas não podem ser usadas diretamente para fins terapêuticos por que podem formar tumores ou formar um tecido diferente daquele que queremos.

3. Ainda existem poucas doenças nas quais pode se falar em tratamento com células-tronco.

As doenças nas quais o uso de CT já pode ser considerado como tratamento (e não experiência terapêutica) são aquelas da medula óssea, isto é, doenças hematológicas (leucemias, anemias e talassemias, por exemplo) ou algumas doenças imunológicas. Algumas doenças ósseas, de pele ou da córnea começam a ser tratadas com o transplante de CT originadas desses mesmos órgãos. Algumas dessas terapias já são aceitas como seguras e eficientes pela comunidade médica.

4. O fato de algumas pessoas afirmarem que foram beneficiadas por tratamento com células-tronco não significa que isso realmente ocorreu.

Existem várias razões para explicar porque uma pessoa pode se sentir aparentemente melhor após um tratamento com CT. Por exemplo, outros tratamentos convencionais que são realizados com mais rigor juntamente com a aplicação das CT- como fisioterapia, hidroterapia, estimulação. Há também a flutuação natural da doença – existem dias onde nos sentimos melhor e outros pior. Talvez o mais importante seja o desejo intenso ou a crença de que um tratamento vai ajudar. É o que chamamos de efeito placebo, que pode ter resultados positivos, independentemente do tratamento. Por isso, uma terapia só pode ser considerada benéfica em experiências com controles não tratados. Isto é, um grupo recebe injeções com CT, o outro somente injeções sem CT e nem o paciente e nem quem avalia os resultados  sabe quem recebeu as CT e quem não. Esses ensaios são chamados de duplo-cegos.

Desconfie de clínicas que fazem propaganda dos seus resultados utilizando depoimentos de pacientes.

5. A pesquisa científica é um processo longo e difícil e por isso leva tempo para se transformar em tratamento.

Em geral, a pesquisa científica é um processo longo e complexo. Entender a causa de uma doença e como curá-la leva tempo. Novas idéias precisam ser testadas primeiro no laboratório, em culturas de células, e depois em modelo animal. Às vezes, o que parece promissor no laboratório não funciona em modelo animal. E às vezes, o que funciona em modelo animal não funciona em humanos. Se um novo tratamento não for planejado com cuidado é provável que não surta o efeito desejado. E o mais preocupante: ele pode até piorar a doença ou causar efeitos colaterais perigosos.

6. Para serem usadas em tratamentos, as células-tronco precisam se comportar de maneira específica.

O transplante de CT retiradas da medula óssea é um exemplo de um tratamento bem sucedido porque o objetivo é que as células implantadas façam o que elas estão acostumadas a fazer: mais sangue. Entretanto, para outras condições nós queremos que elas se comportem de modo diferente daquele a que estão habituadas. Além disso, uma vez injetadas no corpo, elas precisam se integrar ao órgão ou tecido que necessita ser “consertado” e funcionar harmonicamente com outras células do corpo. Por exemplo, no caso de doenças neurológicas, as células implantadas precisam formar tipos específicos de neurônios e conectar-se a outros neurônios. Ainda estamos aprendendo como controlar as células para que sejam aquelas que queremos, para que elas cresçam somente o necessário, além de descobrir o melhor método para transplantá-las. Descobrir isto tudo leva tempo.

Desconfie de pessoas que afirmam que as células-tronco, uma vez injetadas, sabem para onde se dirigir e o que fazer para tratar uma condição específica.

7. O fato de utilizar células retiradas do seu próprio corpo não significa que são seguras.

Todo procedimento médico envolve riscos. Se, por um lado, usar e reinjetar suas próprias células evita a rejeição, os procedimentos para cultivá-las e injetá-las envolvem riscos. Quando elas são manipuladas fora do seu corpo, podem sofrer mudanças nas características, podem perder a capacidade de se especializar em um determinado tipo de célula, há risco de contaminação em cultura por bactérias ou vírus patogênicos, entre outros exemplos. O próprio processo de retirada e injeção de células-tronco também envolve riscos.

8. Você pode ser prejudicado ao se submeter a um tratamento não comprovado, mesmo que tenha uma condição incurável.

Algumas das condições ainda incuráveis são consideradas “tratáveis” por clínicas não credenciadas . Por isso, é fácil de entender porque algumas pessoas decidem se submeter a esses tratamentos. Elas acreditam que não têm nada a perder. Na realidade, a probabilidade de haver algum beneficio é muito baixa, e existem riscos de complicações imdediatas ou a longo prazo. Por exemplo, um menino desenvolveu tumores cerebrais após injeções de células-tronco. Além disso, se uma pessoa já tiver se submetido a um tratamento experimental, poderá não ser aceito para participar de novas tentativas terapêuticas. Pesquisadores americanos são muito rígidos nesse aspecto. Sem falar no custo financeiro, que pode ser alto para os pacientes, seus familiares e a comunidade. Além disso, algumas clínicas localizadas em lugares distantes exigem viagens muito longas.

9. Um tratamento experimental pago não é o mesmo que uma pesquisa terapêutica.

Se um tratamento pago for chamado de experimental, isso não significa necessariamente que ele seja parte de uma pesquisa. Em pesquisas clínicas realizadas com responsabilidade, é necessário primeiro que se tenha dados pré-clínicos confirmando que o tratamento é seguro e potencialmente eficiente. O estudo precisa ser desenhado de modo a responder a questóes específicas e frequentemente tem que ser comparado com um grupo controle não submetido ao tratamento. O financiamento é feito por companhias que estão desenvolvendo o tratamento (por exemplo, novos medicamentos) ou agências de pesquisas. Antes de ser iniciado, o protocolo precisa ser revisto por um comitê independente que protege os direitos dos pacientes. Em muitos países existe uma agência regulatória nacional como a EMA, na Europa (European Medicines Agency), ou a FDA, nos Estados Unidos (Food and Drug Administration). No Brasil, além dos comitês locais que precisam aprovar a pesquisa, a agência regulatória federal é o CONEP (Conselho Nacional de Ética em pesquisas).

Desconfie de tratamentos caros que não foram cientificamente testados antes.

Tratamentos experimentais conduzidos de modo responsável são fundamentais para o desenvolvimento de novas terapias . A sociedade ISSCR defende que a participação nesses tratamentos deve ser feita após um estudo cuidadoso e discussão com um médico de confiança.

10. A ciência das células-tronco está avançando.

A ciência das células-tronco é extraordinariamente promissora. Houve grandes avanços no tratamento de doenças sanguíneas, o que confirma como a terapia das CT pode ser poderosa. Todos os dias anunciam-se novas descobertas em como modelar e controlar as CT para tratar diferentes condições, o que nos aproxima cada vez mais da aplicação clínica. Várias tentativas terapêuticas estão sendo testadas em modelos animais e algumas já vão ser iniciadas em humanos. Em fevereiro de 2010, a empresa britânica Neuron anunciou a aprovação de um teste clínico ( fase 1, isto é, para avaliar segurança ) para tratamento de derrame. O início de um primeiro teste clínico com células-tronco derivadas das embrionárias para lesões agudas da medula está sendo avaliado pela FDA e espera-se que seja aprovado logo. Apesar da aparente demora, a ciência das células-tronco está avançando. Os cientistas que, como eu, pesquisam essas células mágicas, estão extremamente otimistas de que terapias com células-tronco vão permitir, algum dia, o tratamento de um número grande de doenças e condições humanas. Vale a pena esperar.

O objetivo é analisar 160.000 amostras de DNA de voluntários cujas idades variam entre 18 e 107 anos. O custo estimado do projeto é de 25 milhões de dólares e estima-se que ele será terminado em 18 meses. A senhora Young (que em inglês significa jovem), uma enfermeira aposentada de 87 anos, apressou-se a dizer em uma entrevista publicada no jornal The New York Times do dia 28 de maio, que não perderia a chance de “cuspir” para auxiliar essa causa.

O DNA será analisado por sequenciadores automáticos de última geração

Dez anos atrás seria impossível pensar em um projeto como esse. O custo seria astronômico. Hoje com o avanço dos sequenciadores automáticos o custo para decodificar o genoma de uma pessoa está caindo vertiginosamente. O DNA será extraído da saliva e analisado juntamente com a história médica da pessoa. Essas pesquisas que são denominadas estudos de associação demandam amostras muito grandes para serem validadas e a análise deve ser feita por uma equipe multidisciplinar onde a bioinformática tem um papel muito importante. Isto é, a partir dos resultados de DNA e a presença – ou não – de determinada doença, será possível estimar,com certa margem de erro, qual é o risco de uma pessoa desenvolver uma determinada patologia.

Como separar o joio do trigo?

Essa é a grande dificuldade em estudos como esses. Qual é a variante do gene ou a característica que realmente importa? Por exemplo, poderíamos dizer que pessoas de olhos azuis têm mais chance de ter câncer de pele quando expostas ao sol. Seria a variante que determina a cor dos olhos o fator de risco? Não, a cor dos olhos é simplesmente um marcador ou uma característica fácil de ser identificada. Na realidade existe uma associação entre a cor dos olhos e a cor da pele – pessoas de olhos azuis têm maior chance (não certeza) de ter pele clara – e é a falta de pigmentação da pele que aumenta o risco de câncer de pele para pessoas que se expõem  ao sol sem proteção. Pessoas morenas de olhos azuis não têm risco aumentado. 

Qual é o papel da bioinformática?

O bioinformata – aliás uma especialidade muito requisitada – integra os dados biológicos (por exemplo presença ou não de doenças) com os resultados do genoma. Ele estima, levando em conta a análise de DNA e os dados médicos, se existe uma associação ou risco aumentado entre os achados genéticos e uma determinada patologia. Um dos exemplos mais conhecidos é de um gene chamado APOE e a doença de Alzheimer. Pessoas que possuem a variante APOE4 têm um risco maior de desenvolver essa patologia do que quem tem a variante APOE3 ou APOE2. Entretanto é importante repetir que trata-se de uma estimativa de risco, nunca de uma certeza. Inúmeras pessoas que possuem a variante APOE4 nunca chegam a ter a doença de Alzheimer.  

E a pergunta que não cala: como será usada essa informação?

Chama a atenção que o estudo será feito em associação com uma entidade privada ligada a seguro saúde. Hoje já existem planos de saúde diferenciados de acordo com a faixa etária, hábitos de vida (por exemplo, fumantes e sedentários pagam mais) ou doenças pré-existentes, como diabetes por exemplo. De acordo com esse centro, os consumidores poderão ter uma grande variedade de planos baseados nessas novas informações. Será que as pessoas terão que se submeter a um exame de DNA antes de serem aceitas nos planos de saúde? E se a moda pega? Além das doenças pré-existentes será criada a categoria dos “riscos para as doenças pós-existentes”?

Entre a cruz e a espada

O que seria melhor: fazer o teste de DNA e poder se prevenir em casos de condições tratáveis – como risco aumentado para diabetes ou hipertensão, por exemplo – e pagar mais pelo seguro saúde? Ou, deixar de fazer o teste  para não correr o risco de ser classificado no plano mais caro do seguro-saúde? Ou descobrir uma predisposição aumentada para doenças não tratáveis?

Cena do filme 'Amor sem Escalas', com George Clooney

No filme Amor sem Escalas (foto) – com seis indicações ao Oscar – George Clooney representa um alto executivo que viaja por todo o território americano com a missão de demitir pessoas. Eis que surge Natalie, uma jovenzinha recém-formada com uma proposta brilhante: ao invés de um confronto pessoal, ela propõe usar a internet – o skype-MSN ou outro programa semelhante -  para demitir esses funcionários o que, segundo ela, economizaria tempo e dinheiro. O resultado dessa iniciativa no filme é desastroso – aliás, não entendi porque ele foi classificado como comédia. Mas ele me fez refletir sobre uma situação que enfrentamos diariamente. Como explicar a uma pessoa ou a um casal os resultados de  um exame genético? Dar uma boa notícia é ótimo. Mas como lidar com uma má notícia?

Exames genéticos: quem deve se submeter a eles?

Provavelmente em um  futuro próximo, a grande maioria das pessoas queira se submeter a exames genéticos. Hoje eles só são indicados a pessoas que já têm um ou mais parentes afetados na família ou pessoas com risco aumentado de vir a ter uma criança com uma doença genética. Bebês malformados, mães com idade avançada ou que tiveram abortos de repetição sem causa orgânica, são exemplos, entre outros, de indicação de exame genético. Na primeira consulta levantam-se todas as informações e, quando indicado, coleta-se material para confirmar o diagnóstico e saber se há risco de repetição da doença em futura prole. A nossa filosofia sempre tem sido de entregar os resultados dos exames genéticos aos consulentes (pais e/ou pacientes afetados) pessoalmente sem limite de tempo.

Boa notícia é fácil, mas e quando os resultados não são os que gostaríamos?
Dizer a um casal que seu filho tem uma doença genética ainda incurável é sempre doloroso. Assim como informar a uma gestante que o feto em seu ventre será afetado de alguma forma. Embora nada possa diminuir a dor dessas pessoas, acreditamos que o contato pessoal abre mais espaço para esclarecer dúvidas, trocar informações, orientar, contar como estão as pesquisas e dar esperanças que podem ser cruciais no momento da notícia. Mais do que tudo, a proximidade permite trocar emoções, dar um abraço, demonstrar calor humano, coisas difíceis em uma consulta “cibernética”.

E quando o casal mora em outro estado?

Entre as pessoas que atendemos no Centro do Genoma da USP isso é muito comum. Os consulentes às vezes viajam milhares de quilômetros para uma primeira consulta, mas não têm recursos ou disponibilidade de tempo para um retorno. Se a notícia é boa, qualquer meio de comunicação é útil. Mas e quando se trata de uma má notícia, como confirmar um diagnóstico de uma doença, descobrir que o feto será afetado? O que é melhor? Ou menos doloroso? Insistir para que o casal ou consulente volte para uma consulta pessoal obrigando-os com isso a retornar à sua terra natal sozinhos com a sua dor?  Ou utilizar o skype, que permite ao menos a visualização de imagens, para substituir a troca de informações pessoais pelas virtuais?  O que você acha?

Quando foi iniciado o projeto genoma humano na década de 90, a pergunta mais comum dos jornalistas era: e a terapia gênica quando será iniciada? Para nós cientistas que sabemos quão complexos são os  genes humanos, terapia gênica parecia um sonho distante. Mas apesar das grandes dificuldades em relação a algumas doenças raras, a ficção parece estar se tornando realidade. A revista Times acaba de relatar alguns casos bem sucedidos: macacos com daltonismo que passaram a ver cores, e aumento da massa muscular em outro grupo de macacos que receberam injeções de genes. E na semana passada recebemos, no Centro do Genoma Humano, o cientista italiano Vicenzo Nigro que está obtendo sucesso no tratamento de hamsters com distrofia (BIO 14.6) e cardiomiopatia através de terapia gênica.

O  que são esses hamsters BIO 14.6?

Esses animais, que foram descobertos por acaso,possuem uma mutação em um gene (denominado delta sarcoglicana), que causa uma forma de distrofia muscular progressiva grave em seres humanos. Em crianças a doença se manifesta na primeira década e os afetados perdem a capacidade de andar geralmente na segunda década de vida. Já os hamsters desenvolvem uma cardiomiopatia severa. O coração vai se dilatando progressivamente até a parada cardíaca. Os hamsters afetados dificilmente sobrevivem após os 11 meses de idade enquanto os animais normais vivem mais de dois anos.

Como foi o tratamento desenvolvido pelo Dr. Nigro?

O cientista e sua equipe introduziram uma cópia normal do gene (sem a mutação) em um vírus (AAV ou adeno-associated vírus). Esse vírus com o gene normal foi multiplicado em laboratório e depois os vírus foram injetados nos hamsters. Realizaram vários experimentos com o objetivo de responder as seguintes perguntas: Qual é a melhor idade para iniciar-se as injeções? Qual é a melhor via para aplicá-las ? Que concentração de vírus era a mais eficiente? Uma injeção única seria suficiente? 

Qual seria o resultado ideal de uma terapia?

O ideal seria uma terapia que permitisse recuperar a força muscular, as lesões cardíacas e as funções respiratórias. Ainda, que não causasse reação adversa e que durasse toda a vida do paciente, afirma o Dr. Nigro. Estamos todos de acordo. Mas será possível conseguir isso?

O que mostrou o experimento da equipe italiana?

Os animais foram divididos em vários grupos e submetidos a diferentes protocolos de pesquisa. Depois de testar várias estratégias os pesquisadores descobriram qual era a concentração ideal do vírus capaz de ‘infectar’ os músculos afetados. Além disso, observaram que os melhores resultados foram obtidos quando o tratamento foi iniciado cedo e com injeções repetidas: a primeira com duas semanas e a segunda aos sete meses. Os animais  desse sub-grupo viveram mais de dois anos, além do que vive um hamster normal.

Esse resultado e aplicável em outras formas de doenças neuromusculares?

Há ainda muitas dificuldades a serem contornadas. Para os cientistas, um dos maiores pesadelos é conseguir importar esses animais para realizar outras pesquisas, no caso, injeções com células-tronco. Para quem trabalha com terapia gênica, uma das limitações é o tamanho do gene. Esse tipo de vírus não consegue carregar genes grandes e muitas doenças genéticas são causadas por genes de tamanho considerável.

Nesses casos a terapia celular, isto é, a substituição de toda a célula e não só do gene defeituoso poderá ser mais eficiente. Mas o importante é que a terapia gênica está andando em paralelo com a terapia celular. Para diferentes doenças, diferentes estratégias. E a cada nova descoberta, mais um tijolinho é colocado na direção da cura.