Células- tronco embrionárias humanas formam neurônios produtores de dopamina em modelos animais de Parkinson

Com o envelhecimento da população a incidência de doenças da “maior idade”- ou melhor idade- vem aumentando substancialmente. A doença de Parkinson (DP) é uma delas. Segundo estimativas, nos Estados Unidos há 1 milhão de pessoas vítimas dessa doença – embora esses dados não sejam conhecidos com precisão para a nossa população. A idade de início geralmente se dá após os 50 anos, mas cerca de 5% das pessoas com DP tem menos de 40 anos. A DP é causada pela morte dos neurônios dopaminérgicos (ND), produtores de dopamina. Uma pesquisa recente coordenada pelo Dr. Lorens Studer, com células-tronco embrionárias (publicada na revista Nature de novembro) revela um avanço muito importante.

Quais são as consequências da perda dos neurônios dopaminérgicos?

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Mais um ensaio terapêutico será iniciado nos Estados Unidos com células-tronco embrionárias (CTE). Dessa vez será com pacientes acometidos  pela doença de Stargardt, uma doença hereditária, onde os afetados tem uma degeneração macular que causa uma perda progressiva da visão levando finalmente  à cegueira.  Ela pode ser causada por mutações em diferentes genes mas a forma mais comum, associada ao gene ABCA4,  tem herança autossômica recessiva. Isto é, a pessoa que é portadora de uma só mutação nesse gene  não é afetada. A degeneração macular  só se manifesta em quem tem duas mutações: uma herdada da mãe  e outra do pai.

A cegueira ocorre devido a destruição da camada pigmentada da retina  (RPE do inglês retinal pigment ephitelium) seguida da destruição dos fotoreceptores que são as células  receptoras da luz.

Esse primeiro ensaio clínico, a ser testado em 12 pacientes será realizado com células derivadas de células-tronco embrionárias (CTE) pela companhia americana Advanced Cell Technology (ACT) sob a direção de Robert Lanza. Antes de submeter os pacientes ao teste clínico, os pesquisadores desse centro testaram o procedimento em ratos e camundongos.

Segundo o Dr. Lanza o transplante de células-tronco interrompeu a progressão da degeneração da retina com 100% de sucesso em ratos e devolveu uma visão quase normal em camundongos. E, o que é muito importante, sem causar tumores, uma preocupação sempre presente no caso do uso de células-tronco embrionárias.

Os pesquisadores esperam poder avaliar os resultados em humanos em curto espaço de tempo usando aparelhos de alta resolução que permitem seguir a trajetória das células injetadas dentro do olho.

A notícia traz grandes esperanças. A vantagem no uso de CTE é a possibilidade de gerar grandes quantidades de células em laboratório. E como a doença de Stargardt é hereditária e geralmente se manifesta a partir dos seis anos de idade, é possível identificar os portadores da mutação antes que ela se manifeste para atuar de forma preventiva.

Vamos torcer para o sucesso dessa iniciativa. Se for bem sucedida, será mais uma vitória na batalha para aprovação das pesquisas com células-tronco embrionárias.

Quando falamos em células-tronco as pessoas logo pensam no seu potencial em regenerar células e tecidos. Já falei várias vezes de um sub-grupo muito especial de células-tronco adultas – chamadas de células tronco mesenquimais (CTMs).

As CTMs podem ser isoladas de vários tecidos tais como cordão umbilical, polpa dentária, tecido adiposo ou medula óssea, entre outros. Elas têm o potencial de se diferenciar em quatro tipos de células: músculo, gordura, cartilagem e osso. Mas, além disso, essas mesmas CTMs têm uma outra propriedade muito importante: um efeito imunomodulatório. Isto é, diminuir a reação imunológica do organismo, o que é fundamental em algumas situações como no caso de transplantes de órgãos ou doenças autoimunes.

Três pesquisadoras britânicas (Karen English, Anna French e Kathryn Wood) acabam de publicar uma revisão muito interessante sobre o potencial imunológico de CTM na prestigiosa revista Cell Stem Cell. A publicação foca CTM obtidas de medula óssea (CTMO), que foram as primeiras a ser identificadas, mas estudos mais recentes com CTMs obtidas de outras fontes sugerem que elas podem ter propriedades semelhantes.

O transplante de órgãos é ainda o método para salvar inúmeras vidas. Para muitos pacientes, substituir um órgão não funcional, como o coração ou o rim, pelo de um doador saudável é a única terapia disponível para prolongar a vida. Entretanto, pessoas submetidas a transplantes têm que enfrentar um problema pelo resto da vida: a tentativa de rejeição pelo organismo, que trata o órgão transplantado como se fosse um “invasor”.

Para controlar esse problema usam-se imunosupressores – drogas que controlam ou evitam a produção de anticorpos contra o órgão transplantado, o que previne ou retarda a rejeição. O lado negativo é que a administração dessas drogas a longo prazo pode aumentar o risco de outros efeitos colaterais, como a susceptibilidade a infecções, complicações cardiovasculares, diabetes e disfunção renal entre outras.

Portanto, o desenvolvimento de terapias alternativas eficientes para evitar a rejeição e garantir o sucesso a longo prazo dos transplantes, sem efeitos tóxicos ,é fundamental. E é aí que entram as células-tronco. Elas podem preencher essa lacuna.

Quais são as possíveis funções das células-tronco mesenquimais (CTMs)?

Vários estudos mostraram que quando um tecido é lesionado (por exemplo um machucado na pele), as CTMS se dirigem ao local da injúria. O papel que desempenham quando chegam lá, entretanto, ainda é objeto de pesquisas. Alguns cientistas acreditam que elas estimulem o reparo do tecido através da produção de fatores tróficos, tais como fatores de crescimento, citocinas e antioxidantes.

Nosso grupo no Centro do Genoma já mostrou que CTMs obtidas de polpa dentária, cordão umbilical, trompa de falópio e tecido adiposo têm o potencial de se diferenciar em músculo, osso, gordura e cartilagem, “in vitro”. Observamos também que as CTMs humanas isoladas de tecido adiposo conseguem formar células musculares humanas quando injetadas em modelos animais.

Mas um número crescente de pesquisas têm demonstrado que as CTMO, além da qualidade de se diferenciar em diferentes tipos celulares, possuem efeitos anti-inflamatórios potentes, tanto “in vitro” como “in vivo”. Isto é, elas têm a capacidade de modular as respostas imunes. Isso se daria através de um mecanismo complexo de interação direta ou indireta entre vários tipos de células. Por exemplo, as CTMO poderiam inibir a proliferação de células T ou outros tipos de anticorpos , que funcionam como soldados para defender o organismo do ataque de agentes externos.

Quais são as perspectivas futuras?

Essa propriedade imunomodulatória das CTMs abre novas perspectivas de tratamento não só para evitar a rejeição em transplantes de órgãos mas em doenças autoimunes (como esclerose múltipla, por exemplo) onde o organismo não reconhece suas próprias células e as ataca como se fossem inimigas.

Entretanto, é fundamental lembrar que elas também poderiam ter o potencial de acelerar a progressão de um tumor criando um ambiente favorável para o seu desenvolvimento. Portanto, todo cuidado é pouco.

Está parecendo modelo de telefone celular. No momento que você adquire um, ele já está obsoleto. Já anunciam outro, mais moderno, com mais funções e com a promessa, é claro, de que vai ser mais eficiente. É o caso do trabalho que acaba de ser publicado por um grupo de pesquisadores americanos, dirigidos por Derrick Rossi: um novo método, mais eficiente, para reprogramar células-tronco adultas e torná-las semelhantes as células-tronco embrionárias (se você quiser ler o artigo no original, clique aqui).

A inovação é que, em lugar de utilizar vírus, esses pesquisadores usam um RNA sintético. Segundo eles, esse método, além de não oferecer riscos e ser mais eficiente, torna as células mais semelhantes às células-tronco embrionárias verdadeiras do que a metodologia que depende do uso de vírus.

CÉLULAS REPROGRAMADAS: AS CÉLULAS IPS
Recordando, as células IPS (do inglês induced pluripotent stem-cells) foram descobertas em 2007 pelo pesquisador japonês Shynia Yamanaka. São células adultas reprogramadas que seriam potencialmente iguais às embrionárias. Falei delas recentemente . Para consegui-las é necessário induzir a célula adulta a expressar fatores que foram denominados fatores de Yamanaka ( KLF4, c-MYC, OCT4 e SOX2) e que são introduzidos na célula com vírus.

Um dos problemas dessa tecnologia é a baixa eficiência. Menos de 1% das células submetidas a essa tecnologia consegue ser reprogramada. Além disso, existe o risco associado à introdução do vírus dentro das células e por isso repetimos sempre que não sabemos se as células IPS poderiam algum dia ser usadas clinicamente para terapia celular.

QUAL É A NOVIDADE?
O grupo coordenado pelo Dr. Rossi conseguiu células IPS usando RNA sintético, eliminando assim o risco associado ao uso de vírus. Batizaram essas células de RiPSCs (RNA-induced pluripotent stem-cells) .Trata-se de uma tecnologia complexa, mas eles mostraram que a eficiência (isto é a reprogramação de células adultas em células-tronco pluripotentes) era o dobro da observada pelo método viral. Além disso, as células RiPSCs mostraram-se mais semelhantes às células-tronco embrionárias verdadeiras (originadas de embriões) do que as iPS obtidas por  origem viral.

CÉLULAS RiPSCs se diferenciaram em células-musculares
O próximo passo foi verificar se essas células reprogramadas conseguiam se diferenciar em células específicas. Escolheram as musculares e novamente o experimento foi bem sucedido. Como já conseguimos diferenciar células musculares a partir de células-tronco adultas, não fiquei tão entusiasmada.

Resta saber se as células RiPSCs conseguem produzir neurônios – células nervosas – funcionais. Isso sim seria fantástico, porque teria um potencial terapêutico gigantesco para pessoas que precisam regenerar neurônios. Por outro lado, demonstrou-se recentemente que células IPS têm “memória” , isto é, “lembram-se” do tecido de onde foram retiradas e preferem se diferenciar nele. Precisamos descobrir se as novas RiPSCs também guardam ou não a memória de onde se originaram ou conseguem se diferenciar em qualquer tecido como as verdadeiras embrionárias.

AS PERSPECTIVAS SÃO ENORMES
Essas pesquisas precisam ser replicadas por outros grupos, mas se confirmadas elas permitirão um salto gigantesco em terapias futuras visando a medicina regenerativa. Talvez em um futuro próximo não seja mais necessário usar células de embriões descartados, que sobram em clínicas de fertilização assistida, dando um fim a todas essas discussões éticas. Vamos torcer para que isso ocorra logo.

Na semana passada, eu contei o resultado de nossas pesquisas mostrando que células-tronco de tecido adiposo têm mais “vocação” para se diferenciar em células musculares do que as retiradas de cordão umbilical. Mas só descobrimos isso quando injetamos as células em modelos animais. Quando cultivadas em laboratório, elas pareciam igualmente dispostas a se diferenciar em músculo. Parece que isso também ocorre com as famosas células IPS – do inglês induced pluripotent stem-cells. Um trabalho recente publicado na revista Nature pelo grupo liderado pelo pesquisador George Daley mostrou que em camundongos as células IPS também têm memória.

Células IPS
Recordando, as células IPS foram descobertas em 2007 pelo pesquisador japonês Shynia Yamanaka. São células adultas reprogramadas que seriam potencialmente iguais as embrionárias. Se comprovado, isso evitaria toda a polêmica ética relacionada à destruição de embriões. Mas será que elas são mesmo iguais às embrionárias, aquelas obtidas de embriões congelados que sobram em clínicas de fertilização? Esse foi o tema de um debate muito interessante em São Francisco, por ocasião de um congresso internacional sobre células-tronco. O pesquisador japonês mostrou o avanço de suas pesquisas e a possibilidade de conseguir células IPS que seriam aparentemente iguais às embrionárias e não teriam o risco de formar tumores.

Um banco de células IPS
O Dr. Yamanaka estava tão entusiasmado com suas células que propôs a criação de um banco de células IPS. Na população japonesa seria muito mais fácil ter uma coleção que fosse compatível com a maior parte da população do que no Brasil com nossa imensa variabilidade étnica. Se confirmada a possibilidade de fazer qualquer tecido a partir de uma célula IPS criar bancos como esse seria fantástico. Fiquei imaginando o futuro. Você iria lá, identificaria a linhagem compatível com você e poderia encomendar qualquer órgão: um fígado, um rim, um coração. Seria como um carro repondo as peças que não funcionam. Mas ainda não chegamos lá.

Qual é a dificuldade?
Na prática parece que a teoria é outra. As células IPS são realmente iguais as embrionárias? Foi o título da palestra de George Daley antecedendo a sua publicação na revista Nature. Realmente, quando cultivadas em laboratório, as células IPS parecem ter o mesmo potencial para formar qualquer tecido. Mas quando injetadas em modelos animais, não é bem assim. Elas guardam a memória de onde foram retiradas e tem um potencial maior para se diferenciar no tecido de onde se originaram.

Ainda precisamos estudar as embrionárias
Isso comprova que, apesar dos grandes avanços, ainda precisamos estudar as embrionárias. Elas vão ser testadas em ensaios clínicos, pela primeira vez, em lesionados medulares, após a recente aprovação pelo FDA. Por isso, é incompreensível a nova proibição de um tribunal americano contra essas pesquisas. Esperemos que o bom senso prevaleça e que seja possível reverter essa ação.

Células-tronco especiais

Existe um grupo de células-tronco adultas que são muito especiais. São as chamadas células-tronco mesenquimais (CTM). Embora elas não tenham a versatilidade das células-tronco embrionárias elas conseguem se diferenciar em quatro linhagens celulares muito importantes: muscular, adiposo, cartilagem e osso. Quem dentre nós pode garantir que não vai precisar algum dia regenerar um desses quatro tecidos? Mas para quem trabalha com doenças neuromusculares, e busca a regeneração do tecido muscular, essas células têm um significado todo especial. Uma grande questão é: as CTM são todas iguais ou será que elas têm vocações diferentes para formar um ou outro tecido preferencialmente?

Onde estão as células-tronco mesenquimais?

Em primeiro lugar, onde encontrá-las? São células-tronco retiradas de tecido adiposo, cordão umbilical, polpa dentária, trompa de Falópio descartada em operação de laqueadura e até sangue menstrual. Aproveitamos todos os descartes biológicos. Por isso se você não guardou o sangue do cordão umbilical de seu filho, não se preocupe. Existem outras fontes muito mais ricas que o sangue do cordão em CTM.

As CTM de diferentes tecidos são todas iguais?

Nossa equipe no centro do genoma humano tem se dedicado a descobrir qual é a vocação de cada uma delas. Será que são todas equivalentes ou elas guardam a memória de onde vieram? Para responder a essa questão comparamos células-tronco obtidas de tecido adiposo (descartado em cirurgias de lipoaspiração) e de cordão umbilical ( o tecido, não o sangue). Essas células foram injetadas em camundongos que têm uma forma de distrofia semelhante à doença humana. Apresentam uma degeneração muscular e uma fraqueza progressiva. E o que observamos? Quando cultivamos essas células no laboratório, elas pareciam iguais: tanto as de tecido adiposo como as do cordão se diferenciavam em células musculares. Mas na hora de injetá-las na veia caudal dos camundongos, o comportamento foi outro. As duas se dirigiram aos músculos dos animais afetados, mas só as de tecido adiposo conseguiram formar células musculares. Será que guardavam na sua memória que enquanto viviam no tecido adiposo estavam em contato mais direto com o tecido muscular do que as originadas do cordão umbilical?

E qual foi o efeito clínico?

Os animais que receberam células de tecido adiposo melhoraram seu desempenho. Mas a surpresa é que os que receberam células de cordão, embora não apresentassem melhora, também não pioraram. No fim do experimento estavam significantemente melhores que os controles não injetados. A outra boa notícia é que elas não foram rejeitadas, mesmo sem o uso de imunossupressão. Se células humanas não são rejeitadas por camundongos isso sugere que talvez também não o sejam quando transplantadas de uma pessoa para a outra, o que seria o melhor dos mundos. Esses resultados, que foram assuntos de tese de doutorado de Natassia Vieira e Eder Zucconi, vão ser publicados em breve na revista Stem cells@reports and reviews

Injeções locais não foram eficientes

Comparamos também qual era a melhor via de acesso: injeções locais ou sistêmicas, diretamente na circulação? Essa foi outra conclusão importante: não encontramos nenhuma célula após injeções diretas no músculo. Para chegar ao músculo e se diferenciar as células precisam ser injetadas diretamente na circulação, o que na prática é muito mais fácil. Já imaginaram ter que dar centenas de injeções para cobrir toda a musculatura?

Ainda são estudos pré-clínicos

Toda vez que divulgo novos resultados, recebo centenas de emails de pessoas querendo ser cobaias. Ainda são estudos experimentais. Mas estamos aprendendo e estou otimista. Estamos dando mais um passo na direção de futuras terapias.

A possibilidade de tratarmos no futuro várias patologias com células-tronco (CT) gerou uma nova demanda: o estabelecimento de bancos de células-tronco adultas que podem ser obtidas de várias fontes, tais como cordão umbilical, polpa dentária e tecido adiposo entre outras. Na prática elas precisam ter duas características: ser de fácil obtenção e abundantes. Além disso, uma pergunta fundamental é: para o que servem? Qual é o potencial de células-tronco de diferentes origens de se diferenciar em tipos celulares e tecidos que precisam ser substituídos. É o futuro da medicina regenerativa. Na semana passada, enquanto eu participava de um Congresso em Nápoles, na Itália, a mídia noticiou a criação de um banco pioneiro de células-tronco de polpa dentária na Universidade de São Paulo. Na realidade, trata-se de mais um. Além da nossa equipe do Centro do Genoma da USP, existem vários grupos no Brasil que vem trabalhando com CT de polpa dentária há vários anos.

No Brasil, a primeira cientista a trabalhar com CT de polpa dentária foi a Dra. Irina Kerkis, que na época era nossa colega no Instituto de Biociências da USP e hoje é pesquisadora do Instituto Butantan. A sua primeira publicação científica internacional sobre o assunto data de 2006. Desde aquela época, ou até antes, vários grupos de pesquisadores vinham trabalhando com essas células.

O que temos feito no Centro do Genoma da USP?
Além do potencial futuro de regenerar tecidos, as CT obtidas de pacientes com doenças genéticas, constituem um material precioso para pesquisas. Elas permitem que estudemos como os genes se expressam nos diferentes tecidos, porque afetam um órgão e não o outro, porque pessoas com a mesma mutação podem ter quadros clínicos totalmente diferentes. Alguns são muito afetados e outros não. Se conseguirmos entender o que protege algumas pessoas dos efeitos deletérios de uma mutação abriremos novos caminhos para tratamentos. Estamos pesquisando também o potencial de CT obtidas de diferentes fontes de formar osso, células musculares e neurônios. São todas iguais ou elas guardam a “memória” de onde vieram e são melhores para fazer alguns tecidos e não outros, a depender de sua origem? É o nosso interesse principal, levando em conta as doenças principais com as quais trabalhamos no centro do genoma: doenças neuromusculares (sob a minha responsabilidade) e patologias que requerem reconstrução óssea (sob a responsabilidade da Dra. Maria Rita Passos-Bueno e da Dra. Daniela Franco Bueno).

O Centro do Genoma está crescendo
Em 2008, tivemos dois novos grandes projetos aprovados (financiados pela FINEP, CNPq, Ministério da saúde e FAPESP) para construir um novo instituto ligado ao Centro do genoma. Ele abrigará o Instituto Nacional de Células-Tronco em doenças genéticas (sob a minha coordenação) e o Centro de Terapia Celular (coordenado pela Dra. Maria Rita Passos-Bueno). Será um instituto pioneiro integrando as pesquisas do genoma humano com células-tronco. Como já temos centenas de linhagens de células-tronco armazenadas, esse novo centro permitirá expandir muito a nossa capacidade atual.

Quais são os nossos principais resultados em pesquisas?
Estamos injetando diferentes células em modelos animais: camundongos, ratos e um modelo canino que tem uma distrofia muscular progressiva. São estudos classificados como pré-clínicos. São pesquisas demoradas porque, para termos segurança sobre os resultados, os animais precisam ser seguidos por longo tempo. Mas são fundamentais antes de começarmos os ensaios clínicos. A primeira observação é que as CT se comportam diferentemente quando cultivadas só no laboratório (in vitro) e quando são injetadas. Por isso a importância dos estudos pré-clínicos antes de pensarmos em tratamento. As nossas pesquisas já mostraram que CT de tecido adiposo são eficientes na formação de tecido muscular em modelos animais e que o tecido do cordão umbilical é uma fonte muito melhor de CT do que o sangue do cordão. Por isso continuo afirmando que só vale a pena armazenar o sangue do cordão umbilical em bancos públicos.

E as pesquisas com CT de polpa dentária?
O trabalho liderado pela Dra. Maria Rita e Dra. Daniela mostrou em modelos de ratos que elas são muito eficientes na reconstrução óssea. Por outro lado, elas não parecem tão boas como as do tecido adiposo para formar músculo. Além disso, elas têm se mostrado muito importantes para derivar células neuronais de pacientes com síndromes neurocomportamentais como a síndrome de Angelman e de Prader-Willi (sob a coordenação da Dra. Celia Koiffmann) e ajudar a desvendar os mecanismos responsáveis por essas síndromes.

Quem quer guardar as células-tronco de dentes de leite?
O Genoma tem recebido muitas solicitações de pessoas querendo que guardemos as CT da polpa dentária de seus filhos em um banco. São de crianças que têm familiares com alguma doença genética, ou pessoas que não tem nenhum problema mas que decidiram não congelar o cordão umbilical de seu bebê ao nascimento. Por enquanto, são só para pesquisas. Mas as pessoas ficam felizes quando digo. Se você não congelou o cordão não se preocupe, você pode obter CT dos dentes de leite do seu filho. E são vários. Além disso, você pode tranqüilizar seu filho: só queremos a polpa do dente. Não vamos competir com a fadinha do dente.

Acabo de voltar de São Francisco, onde participei do 8^o Congresso da Sociedade Internacional de Pesquisas em Células-tronco (ISSCR- International Society for Stem-cells Research ) – um assunto que está  atraindo cada vez mais o interesse dos cientistas.

Havia mais de 3.000 participantes. Nossa equipe, do Centro do Genoma, levou cinco trabalhos. Tivemos a oportunidade de discuti-los, de ouvir as novidades, de pensar e de direcionar a continuação das pesquisas. Os avanços são constantes e os primeiros ensaios clínicos estão começando. Temos muita esperança de transformar as pesquisas em tratamentos para muitas condições. Enquanto isso, porém, temos uma preocupação muito grande com a segurança e a eficácia de supostos “tratamentos” que estão sendo oferecidos por clínicas não-credenciadas e que, infelizmente, visam o lucro acima de qualquer coisa.

Na abertura do congresso, o cientista Irving L. Weissman chamou a atenção para o site da sociedade com o seguinte título: “Top Ten Things to Know About Stem Cell Treatments”, ou, traduzindo, “As dez coisas mais importantes sobre tratamentos com células-tronco” (o artigo completo em inglês pode ser acessado no link: http://migre.me/O81Q).

São 10 pontos importantes que, de acordo com a ISSCR,  as pessoas devem saber antes de se submeter a um tratamento com células-tronco sem respaldo científico. Seguem aqui, de forma resumida, esses pontos:

1.      Existem diferentes tipos de células-tronco (CT)- cada um com sua própria finalidade.

Há vários tipos de CT presentes em diferentes partes do nosso corpo. Isso inclui CT embrionárias, que só existem no início do desenvolvimento, e vários tipos de CT adultas -ou tecido-específicas- que se originam durante o desenvolvimento fetal e que permanecem no nosso corpo durante toda a vida. As células chamadas tecido-específicas têm um potencial para formar tecidos iguais àqueles de onde foram extraídas mas possuem um potencial limitado para formar outros tipos celulares. Por exemplo, CT hematopoéticas retiradas da medula óssea regeneram sangue enquanto CT neurais têm o potencial de regenerar células nervosas.

Portanto é improvável que um único tipo de CT possa ser usado para tratar inúmeras doenças diferentes. Desconfie de clínicas que oferecem tais tratamentos.

2. Um único tratamento com CT não pode funcionar para inúmeras doenças ou condições diferentes.

É impossível que um único tipo de CT trate doenças totalmente diferentes como Parkinson e diabetes, por exemplo. Os mecanismos que causam essas doenças são totalmente distintos e, portanto, diferentes tipos celulares teriam que ser utilizados para tratar cada uma dessas condições. As CT embrionárias talvez possam ser usadas para tratar muitas doenças. Entretanto, elas não podem ser usadas diretamente para fins terapêuticos por que podem formar tumores ou formar um tecido diferente daquele que queremos.

3. Ainda existem poucas doenças nas quais pode se falar em tratamento com células-tronco.

As doenças nas quais o uso de CT já pode ser considerado como tratamento (e não experiência terapêutica) são aquelas da medula óssea, isto é, doenças hematológicas (leucemias, anemias e talassemias, por exemplo) ou algumas doenças imunológicas. Algumas doenças ósseas, de pele ou da córnea começam a ser tratadas com o transplante de CT originadas desses mesmos órgãos. Algumas dessas terapias já são aceitas como seguras e eficientes pela comunidade médica.

4. O fato de algumas pessoas afirmarem que foram beneficiadas por tratamento com células-tronco não significa que isso realmente ocorreu.

Existem várias razões para explicar porque uma pessoa pode se sentir aparentemente melhor após um tratamento com CT. Por exemplo, outros tratamentos convencionais que são realizados com mais rigor juntamente com a aplicação das CT- como fisioterapia, hidroterapia, estimulação. Há também a flutuação natural da doença – existem dias onde nos sentimos melhor e outros pior. Talvez o mais importante seja o desejo intenso ou a crença de que um tratamento vai ajudar. É o que chamamos de efeito placebo, que pode ter resultados positivos, independentemente do tratamento. Por isso, uma terapia só pode ser considerada benéfica em experiências com controles não tratados. Isto é, um grupo recebe injeções com CT, o outro somente injeções sem CT e nem o paciente e nem quem avalia os resultados  sabe quem recebeu as CT e quem não. Esses ensaios são chamados de duplo-cegos.

Desconfie de clínicas que fazem propaganda dos seus resultados utilizando depoimentos de pacientes.

5. A pesquisa científica é um processo longo e difícil e por isso leva tempo para se transformar em tratamento.

Em geral, a pesquisa científica é um processo longo e complexo. Entender a causa de uma doença e como curá-la leva tempo. Novas idéias precisam ser testadas primeiro no laboratório, em culturas de células, e depois em modelo animal. Às vezes, o que parece promissor no laboratório não funciona em modelo animal. E às vezes, o que funciona em modelo animal não funciona em humanos. Se um novo tratamento não for planejado com cuidado é provável que não surta o efeito desejado. E o mais preocupante: ele pode até piorar a doença ou causar efeitos colaterais perigosos.

6. Para serem usadas em tratamentos, as células-tronco precisam se comportar de maneira específica.

O transplante de CT retiradas da medula óssea é um exemplo de um tratamento bem sucedido porque o objetivo é que as células implantadas façam o que elas estão acostumadas a fazer: mais sangue. Entretanto, para outras condições nós queremos que elas se comportem de modo diferente daquele a que estão habituadas. Além disso, uma vez injetadas no corpo, elas precisam se integrar ao órgão ou tecido que necessita ser “consertado” e funcionar harmonicamente com outras células do corpo. Por exemplo, no caso de doenças neurológicas, as células implantadas precisam formar tipos específicos de neurônios e conectar-se a outros neurônios. Ainda estamos aprendendo como controlar as células para que sejam aquelas que queremos, para que elas cresçam somente o necessário, além de descobrir o melhor método para transplantá-las. Descobrir isto tudo leva tempo.

Desconfie de pessoas que afirmam que as células-tronco, uma vez injetadas, sabem para onde se dirigir e o que fazer para tratar uma condição específica.

7. O fato de utilizar células retiradas do seu próprio corpo não significa que são seguras.

Todo procedimento médico envolve riscos. Se, por um lado, usar e reinjetar suas próprias células evita a rejeição, os procedimentos para cultivá-las e injetá-las envolvem riscos. Quando elas são manipuladas fora do seu corpo, podem sofrer mudanças nas características, podem perder a capacidade de se especializar em um determinado tipo de célula, há risco de contaminação em cultura por bactérias ou vírus patogênicos, entre outros exemplos. O próprio processo de retirada e injeção de células-tronco também envolve riscos.

8. Você pode ser prejudicado ao se submeter a um tratamento não comprovado, mesmo que tenha uma condição incurável.

Algumas das condições ainda incuráveis são consideradas “tratáveis” por clínicas não credenciadas . Por isso, é fácil de entender porque algumas pessoas decidem se submeter a esses tratamentos. Elas acreditam que não têm nada a perder. Na realidade, a probabilidade de haver algum beneficio é muito baixa, e existem riscos de complicações imdediatas ou a longo prazo. Por exemplo, um menino desenvolveu tumores cerebrais após injeções de células-tronco. Além disso, se uma pessoa já tiver se submetido a um tratamento experimental, poderá não ser aceito para participar de novas tentativas terapêuticas. Pesquisadores americanos são muito rígidos nesse aspecto. Sem falar no custo financeiro, que pode ser alto para os pacientes, seus familiares e a comunidade. Além disso, algumas clínicas localizadas em lugares distantes exigem viagens muito longas.

9. Um tratamento experimental pago não é o mesmo que uma pesquisa terapêutica.

Se um tratamento pago for chamado de experimental, isso não significa necessariamente que ele seja parte de uma pesquisa. Em pesquisas clínicas realizadas com responsabilidade, é necessário primeiro que se tenha dados pré-clínicos confirmando que o tratamento é seguro e potencialmente eficiente. O estudo precisa ser desenhado de modo a responder a questóes específicas e frequentemente tem que ser comparado com um grupo controle não submetido ao tratamento. O financiamento é feito por companhias que estão desenvolvendo o tratamento (por exemplo, novos medicamentos) ou agências de pesquisas. Antes de ser iniciado, o protocolo precisa ser revisto por um comitê independente que protege os direitos dos pacientes. Em muitos países existe uma agência regulatória nacional como a EMA, na Europa (European Medicines Agency), ou a FDA, nos Estados Unidos (Food and Drug Administration). No Brasil, além dos comitês locais que precisam aprovar a pesquisa, a agência regulatória federal é o CONEP (Conselho Nacional de Ética em pesquisas).

Desconfie de tratamentos caros que não foram cientificamente testados antes.

Tratamentos experimentais conduzidos de modo responsável são fundamentais para o desenvolvimento de novas terapias . A sociedade ISSCR defende que a participação nesses tratamentos deve ser feita após um estudo cuidadoso e discussão com um médico de confiança.

10. A ciência das células-tronco está avançando.

A ciência das células-tronco é extraordinariamente promissora. Houve grandes avanços no tratamento de doenças sanguíneas, o que confirma como a terapia das CT pode ser poderosa. Todos os dias anunciam-se novas descobertas em como modelar e controlar as CT para tratar diferentes condições, o que nos aproxima cada vez mais da aplicação clínica. Várias tentativas terapêuticas estão sendo testadas em modelos animais e algumas já vão ser iniciadas em humanos. Em fevereiro de 2010, a empresa britânica Neuron anunciou a aprovação de um teste clínico ( fase 1, isto é, para avaliar segurança ) para tratamento de derrame. O início de um primeiro teste clínico com células-tronco derivadas das embrionárias para lesões agudas da medula está sendo avaliado pela FDA e espera-se que seja aprovado logo. Apesar da aparente demora, a ciência das células-tronco está avançando. Os cientistas que, como eu, pesquisam essas células mágicas, estão extremamente otimistas de que terapias com células-tronco vão permitir, algum dia, o tratamento de um número grande de doenças e condições humanas. Vale a pena esperar.

A descoberta das células IPS (do inglês induced pluripotent stem-cells) pelo pesquisador japonês Shinya Yamanaka em 2006  abriu enormes perspectivas de pesquisas e possibilidades terapêuticas. Desde então tivemos vários avanços.

No mês de junho teremos o Congresso Internacional de Células-tronco em São Francisco. As células IPS certamente terão um papel de destaque. Para falar sobre isso, entrevistei o doutor Rodrigo Calado, um reconhecido pesquisador brasileiro que está atualmente no NIH (National Institute of Health) nos Estados Unidos. Aliás, torço para que volte logo ao Brasil.

A seguir, cinco perguntas que enviei a ele, com as respostas:

O senhor poderia explicar em uma linguagem simples o que são e como obter as células IPS? Células iPS são células adultas maduras retiradas do nosso corpo ou de um animal e que são reprogramadas para se transformar em uma célula-tronco (CT) pluripotente, ou seja, que tem a capacidade de dar origem a todos os tecidos. O nome em inglês traduzido significa “células pluripotentes induzidas”, ou seja, uma célula já madura e especializada, como por exemplo uma célula da pele, que é induzida a perder sua especialização e voltar a ser uma célula imatura semelhante à célula-tronco encontrada no embrião. É como, por exemplo, induzir uma célula do galho de uma árvore a voltar a ser como a célula da semente que dá origem a toda a árvore. Por conta dessa capacidade “pluripotente”, ou seja, de poder dar origem a qualquer tipo de célula de um dado organismo, desde células da pele, passando por neurônios, músculo, sangue até células do fígado ou do pâncreas, essas células iPS são muito parecidas com as CT embrionárias. Por outro lado, apesar de serem formadas a partir de uma célula madura adulta, elas têm propriedades muito diferentes das CT adultas (que normalmente podem produzir apenas um tipo de célula). Daí o grande interesse nessas células, que podem reproduzir as capacidades de uma CT  embrionária sem necessidade de se utilizar um embrião.

Para nós que trabalhamos com doenças genéticas, a possibilidade de derivar qualquer linhagem celular a partir de uma célula de um paciente poderá permitir pesquisas muito importantes para entender o funcionamento dos genes “doentes” em diferentes tecidos. O senhor poderia falar um pouco da sua pesquisa com células IPS? Eu estudo pacientes que têm anemia aplástica, uma doença em que a CT hematopoética praticamente desaparece e portanto a medula óssea para de produzir as células do sangue, como as hemácias, glóbulos brancos e plaquetas. Em alguns casos, a CT virtualmente desaparece porque as células têm um defeito nos telômeros, que são as extremidades dos cromossomos, e com isso a célula se torna incapaz de se multiplicar adequadamente e dar origem às células do sangue. O que já foi identificado é que quando se deriva células IPS de um paciente com telômeros muito curtos, essas células têm a capacidade de alongar muito os seus próprios telômeros, aumentando portanto a capacidade da célula em se multiplicar. O que estamos investigando agora é como essas células iPS conseguem alongar os seus telômeros para que possamos ativar os mesmos mecanismos na CT hematopoética (que produz o sangue).

O senhor. acredita que as células IPS poderão ser usadas no futuro para terapia celular, isto é serem introduzidas nas pessoas sem riscos? Acredito que as células IPS são uma grande promessa para o tratamento dos pacientes com anemia aplástica no futuro próximo. Como a causa da doença é uma deficiência de células-tronco hematopoéticas na medula óssea, poderemos retirar células da pele, transformá-las em células IPS e depois induzi-las a se transformar em células-tronco da medula, devolvendo assim a capacidade de produzir células sanguíneas. E isso pode ir além. Uma das dificuldades no transplante de medula óssea hoje em dia para doenças como a leucemia é a falta de um doador compatível. Muitos não têm irmãos que sejam compatíveis, precisam procurar um doador no banco internacional de medula ou mesmo em bancos de cordão umbilical para realizar o transplante. Muitos não conseguem encontrar um doador. Porém, hoje já conseguimos com sucesso pegar uma célula da pele e transformá-la em célula IPS, que é pluripotente. Se conseguirmos agora fazer com que a IPS se diferencie única e eficazmente em uma CT da medula, poderemos assim sanar a falta de doadores, porque o doador será o próprio paciente a partir das células da sua pele, que serão então induzidas a produzir células do sangue.

Quando nasceu a ovelha Dolly por clonagem reprodutiva houve um clamor internacional de que iriam usar essa tecnologia (transferência de núcleos) para gerar clones humanos. Por esse motivo a técnica de transferência de núcleos (clonagem terapêutica) foi proibida em muitos países, inclusive no Brasil. Entretanto, no ano passado pesquisadores chineses clonaram um camundongo, Tiny, com células IPS. Apesar desse feito permitir muito mais facilmente que pesquisadores inescrupulosos tentem a clonagem humana, ele não foi muito alardeado. Qual é a sua opinião a respeito? Eu acredito que haja muitos fatores para isso. Primeiro, a opinião pública já está mais acostumada à era das CT, de suas potencialidades no tratamento de doenças e já entende mais como elas funcionam. Por isso, não existe tanto o medo de uma tecnologia desconhecida, quase de ficção científica, como quando aconteceu com a ovelha Dolly. O mesmo temor pela tecnologia alimentou muito o imaginário coletivo na década de 1960 com o começo dos computadores, como foi tão bem ilustrado no filme 2001, de Stanley Kulbrick, ou tantos outros filmes que se seguiram sobre ciborgues e máquinas dominando os homens. Acho que hoje ninguém tem medo de computadores. Um outro fator é que depois de tanto tempo, essa profecia de cientistas “malucos” ou inescrupulosos, como você disse, não se realizou. Não temos notícias, pelo menos sérias, de que alguém, em algum laboratório no mundo, tenha gerado um exército de clones humanos. Acho que por isso, esse temor inicial não exista mais. De qualquer forma, novas tecnologias que podem ser extremamente benéficas para a humanidade podem também ter o seu lado trágico se mal utilizadas. O bisturi de um cirurgião pode ser utilizado para salvar uma vida ou para tirá-la. A anestesia, idem; um anestésico utilizado rotineiramente em milhares de cirurgias todos os dias foi a causa da morte do Michael Jackson. É por isso que temos que ter em mente e dar todas as garantias que as pessoas investigando e desenvolvendo essas novas células trabalharam dentro de todo o rigor e dos limites da ética médica, da bioética e da lei. É a observância contínua desses parâmetros que dão garantia à sociedade e à própria comunidade científica de que essas células serão utilizadas de forma a beneficiar o ser humano.

O senhor acha que as células reprogramadas são realmente iguais as células embrionárias? Não, elas são semelhantes, mas não são iguais. Como essas têm origem diferente, é de se pressupor que não sejam exatamente a mesma coisa. Como eu citei anteriormente, as células IPS têm uma capacidade única de alongar os telômeros, o que não vemos em células embrionárias. Isto pode ser um ponto a mais para essas células no potencial em tratar doenças. Há ainda algumas diferenças no padrão de expressão de determinados genes, mas o seu significado é ainda desconhecido. Na verdade, como essas células são ainda muito recentes, essas diferenças são alvo de constante pesquisa científica neste momento em diversos laboratórios no mundo.

A excelente entrevista do historiador Tony Judt, acometido por esclerose lateral amiotrófica, a VEJA, levanta uma questão muito importante. Por que não acelerar a aprovação de novas tentativas terapêuticas para doenças como a ELA, que podem provocar rapidamente a morte e para a qual não existe tratamento?

Por onde começar?

Recebo diariamente inúmeros e-mails de pessoas se oferecendo como cobaias. São pessoas que se tornaram paraplégicas ou tetraplégicas devido a acidentes, crianças acometidas por paralisia cerebral e até aquelas que procuram uma solução para sua calvície. São pessoas que sofrem, mas não correm risco de morrer. Podem esperar até que as pesquisas com células-tronco se tornem mais seguras. Mas em casos de doenças rapidamente progressivas, como a ELA, não há tempo. Um ano de espera e pode ser tarde demais.

Quais são os riscos?

Pensando friamente, o maior risco é não dar certo, ou seja, não conseguirmos alterar o curso natural da doença. No caso das células-tronco, temos duas preocupações: o risco de se formarem tumores ou das células não se diferenciarem naquelas que queremos. Mas, se não tentarmos, como saber?

E as pesquisas malfeitas?

Será que não é a nossa cautela em discussões relacionadas à ética – que nunca são simples e rápidas – que aceleram a ida de pacientes a clínicas não credenciadas, que oferecem tratamentos caríssimos, sem comprovação científica? Além do prejuízo para os pacientes, que voltam mais pobres e sem resultados, a prática realizada em centros como a China, só para citar um, não traz nenhum benefício para a ciência. Não há protocolo de pesquisas, não sabemos o que é injetado, não há acompanhamento dos pacientes. Não temos nem o consolo de aprender com os erros, com os tratamentos que não funcionaram.

Se não há alternativa, não vale a pena arriscar?

Em 3 de dezembro de 1967, o cirurgião sul-africano Christiaan Barnard fazia o primeiro transplante de coração humano. Foi uma decisão corajosa e arriscada, mas não havia alternativa. Esse primeiro paciente só sobreviveu 18 dias, mas muitas milhares de pessoas foram salvas desde então. Não está na hora de ousarmos mais? De arriscarmos mais, começando por condições rapidamente progressivas para as quais não há alternativa?