(Foto: Thinkstock)

Amplamente noticiada, na semana passada, uma pesquisa afirmava que a proteína Tau, quando alterada se propagaria no cérebro causando a doença de Alzheimer. O trabalho demonstrando o comportamento anormal da proteína no cérebro de camundongos foi publicado na revista PlosOne.

Eu fiquei mais entusiasmada, porém, com outra pesquisa que também acaba de ser publicada na revista Nature Medicine (29 de janeiro), mostrando que a deficiência da Tau na sua forma solúvel – não a proteína anormal – seria a responsável pelo acúmulo de ferro na doença de Alzheimer e Parkinson com demência, ocasionando a morte dos neurônios. E o que é mais animador: os autores dessa pesquisa propõem uma nova abordagem terapêutica baseada nesses achados. A “tau” da proteína parece realmente importante.

Agregados da proteína Tau são encontrados no cérebro de pacientes com Parkinson e doença de Alzheimer

Sabemos que a proteína Tau, quando anormal, forma emaranhados neurofibrilares no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer (DA), Parkinson (DP) e outras doenças degenerativas do cérebro. Essas doenças são classificadas genericamente como “taupatias”. Entretanto, pouco se sabe sobre a função normal da Tau e como ela atua nessas patologias.

Deficiência de Tau e acúmulo de ferro

Os autores dessa nova pesquisa descobriram que os níveis solúveis da proteína Tau estavam diminuídos no cérebro de pacientes que haviam falecido com a DP. Por outro lado, outras pesquisas já haviam reportado acúmulo de ferro no cérebro de pacientes com DP (numa região denominada substancia nigra), na córtex de pacientes com DA e em outras regiões cerebrais em outras formas de taupatias. Isso levou os pesquisadores a levantar então a seguinte hipótese: seria a deficiência da Tau responsável pelo acúmulo de ferro?  Para responder essa questão geraram camundongos transgênicos deficientes para essa proteína.

O que foi observado nos camundongos deficientes para Tau?

Como os sintomas tanto da DP como da DA só aparecem em idade avançada, havia a expectativa de que nos camundongos transgênicos isso também poderia acontecer. De fato, até os 6 meses de idade eles se comportavam como animais normais. Aos 12 meses, porém, a diferença era gritante. Os animais transgênicos apresentavam perda cognitiva, tinham alterações severas na locomoção e em todos os testes funcionais quando comparados com os camundongos controles. Além disso, sabe-se que em pacientes com a DP há uma perda e disfunção dos neurônios dopaminérgicos, responsáveis pela produção da dopamina. Isso também foi observado nos camundongos transgênicos. Eles tinham acúmulo de ferro no cérebro e 40% menos neurônios dopaminérgicos em comparação aos controles normais.

Qual foi o próximo passo?

A próxima questão era saber se o quadro clínico nos animais transgênicos poderia ser evitado com uma droga que diminui o acúmulo de ferro no cérebro dos animais. Os camundongos foram então tratados com clioquinol, uma droga que tem esse efeito – a partir dos 6 meses e durante 5 meses. E então a boa notícia: o tratamento evitou o início da degeneração. Entretanto, uma questão ainda a ser resolvida é que nesses animais, diferentemente dos seres humanos, a doença não progride após os 12 meses o que representa uma limitação do modelo.

Qual a importância dessa pesquisa?

Em resumo, ela demonstrou que a deficiência da Tau causa um acúmulo tóxico de ferro no cérebro e que animais geneticamente modificados com deficiência dessa proteína são um bom modelo para pesquisar as alterações patológicas que causam doença de Parkinson e Alzheimer. Os achados demonstraram que, além de formar agregados tóxicos no cérebro na sua forma anormal, a Tau também é necessária para prevenir danos associados ao envelhecimento. Portanto novas abordagens terapêuticas que mantenham a solubilidade da Tau e sua abundancia poderão ser muito promissoras. Repito: aprofundar as pesquisas com a “tau” da proteína será muito importante.

A doença de Alzheimer (DA) que é a forma mais comum de demência senil, está associada a depósito de placas b-amilóides (Ab) e proteína tau no cérebro. Já falei disso em colunas anteriores. Entretanto como se dá esse depósito e qual é o mecanismo desencadeador que  causa esse acúmulo é uma incógnita. Uma pesquisa que acaba de ser publicada na revista Molecular Psychiatry, coordenada pelo Dr. C. Soto da Universidade do Texas, mostrou resultados surpreendentes. Esses pesquisadores injetaram extrato de cérebro de  uma paciente que havia falecido com DA em camundongos e esses desenvolveram a patologia da DA.

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Recentemente falei sobre a importância de se tratar Alzheimer preventivamente, antes que os sintomas apareçam. Um novo estudo sobre a doença na população da Suécia, baseado na investigação de 14.000 pares de gêmeos que foram acompanhados por 25 anos, acaba de ser divulgado. Sua idealizadora, a psicóloga Margaret Gatz, deu uma entrevista publicada na revista Nature (5 de agosto).

Os resultados dos seus estudos apontam para uma contribuição genética mais importante do que a ambiental para o desenvolvimento da doença. A Dra. Gatz falou disso em uma conferencia em Washington, que reproduzo em aqui em parte. Mas antes disso vamos recordar a importância do estudo de gêmeos em pesquisas como essas.

O que os estudos de gêmeos nos ensinam?
A comparação entre gêmeos monozigóticos (ou idênticos) e dizigóticos (ou fraternos) nos dá pistas muito importantes para sabermos qual é a importância da genética e do ambiente na determinação de uma característica. Se a característica for determinada somente por nossos genes – por exemplo, grupo sanguíneo – os gêmeos idênticos deverão sempre ter o mesmo grupo sanguíneo, enquanto os gêmeos fraternos serão como irmãos não gêmeos, ou seja, podem ou não ter o mesmo tipo de sangue. Se uma característica for só ambiental – por exemplo, a língua que falamos – não haverá diferenças entre gêmeos idênticos e fraternos, desde que criados juntos. Todos devem falar a mesma língua. E se a característica for multifatorial, isto é, depender da interação entre nossos genes e o ambiente, haverá maior semelhança (concordância) entre gêmeos idênticos e fraternos. Quanto maior a diferença relativa entre os idênticos e os fraternos, maior o peso do componente genético na determinação da característica. E foi isso que a Dra. Gatz  pesquisou nesse grupo de 14.000 pares de gêmeos.

O que mostrou a pesquisa ?
Segundo a psicóloga, o resultado do estudo revelou que o risco de se desenvolver a Doença de Alzheimer (DA) depende aproximadamente 70% de nossos genes. Ou seja, em cada um de nós há uma combinação diferente de genes, mas de um modo geral eles tem uma importância maior que o ambiente para deteminar o nosso risco de desenvolver DA.

Qual é o recado da Dra. Gatz?
Segundo ela, as pessoas precisam tomar cuidado para não exagerar na crença em algumas medidas que podem, aparentemente, prevenir o aparecimento da doença– tais como, atividades que dependem de raciocínio, atividades sociais e exercício físico. Na realidade o exercício físico e a redução de fatores de risco cardiovasculares são as evidências mais fortes diz ela. No nosso estudo observamos que a diabete de adulto e a obesidade são fatores de risco para DA. Mas por outro lado, as medidas protetoras como o exercicio físico e atividades cognitivas teriam o efeito maior dependendo dos nossos genes.

Em resumo
Estamos todos em risco, sabemos disso, principalmente com o aumento da expectativa de vida. Fazer exercícios físicos e evitar a obesidade é uma receita que é útil para todo mundo. Não há contraindicação. Por outro lado, esse estudo reforça a estratégia sobre a qual falei na minha coluna de 28 de julho. Temos que descobrir meios de tratar a DA preventivamente, muito antes que os sintomas apareçam, principalmente levando em conta que os jovens de hoje tem uma probabilidade enorme de serem centenários.

A doença de Alzheimer (DA) – aquele alemão que nos faz esquecer as coisas, como dizemos jocosamente – é causada pelo depósito de placas amiloides-b e proteína tau no cérebro. Com isso, os neurônios e conexões são destruidos, levando aos poucos à perda da memória. Com o aumento da nossa expectativa de vida, a incidência da DA é cada vez maior. Prevenir o seu aparecimento tem sido uma preocupação constante.

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Duas pesquisas independentes publicadas na revista Nature Genetics de abril, que envolveram um grande número de pacientes dos Estados Unidos e Europa, identificaram cinco novos genes que aumentam o risco de uma pessoa desenvolver a doença de Alzheimer (DA). A probabilidade de desenvolver a DA de início tardio (LOAD em inglês – de late onset Alzheimer disease)  é de 13% para pessoas com mais de 65 anos e de 30% a 50% para aqueles com mais de 80 anos.

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O objetivo é analisar 160.000 amostras de DNA de voluntários cujas idades variam entre 18 e 107 anos. O custo estimado do projeto é de 25 milhões de dólares e estima-se que ele será terminado em 18 meses. A senhora Young (que em inglês significa jovem), uma enfermeira aposentada de 87 anos, apressou-se a dizer em uma entrevista publicada no jornal The New York Times do dia 28 de maio, que não perderia a chance de “cuspir” para auxiliar essa causa.

O DNA será analisado por sequenciadores automáticos de última geração

Dez anos atrás seria impossível pensar em um projeto como esse. O custo seria astronômico. Hoje com o avanço dos sequenciadores automáticos o custo para decodificar o genoma de uma pessoa está caindo vertiginosamente. O DNA será extraído da saliva e analisado juntamente com a história médica da pessoa. Essas pesquisas que são denominadas estudos de associação demandam amostras muito grandes para serem validadas e a análise deve ser feita por uma equipe multidisciplinar onde a bioinformática tem um papel muito importante. Isto é, a partir dos resultados de DNA e a presença – ou não – de determinada doença, será possível estimar,com certa margem de erro, qual é o risco de uma pessoa desenvolver uma determinada patologia.

Como separar o joio do trigo?

Essa é a grande dificuldade em estudos como esses. Qual é a variante do gene ou a característica que realmente importa? Por exemplo, poderíamos dizer que pessoas de olhos azuis têm mais chance de ter câncer de pele quando expostas ao sol. Seria a variante que determina a cor dos olhos o fator de risco? Não, a cor dos olhos é simplesmente um marcador ou uma característica fácil de ser identificada. Na realidade existe uma associação entre a cor dos olhos e a cor da pele – pessoas de olhos azuis têm maior chance (não certeza) de ter pele clara – e é a falta de pigmentação da pele que aumenta o risco de câncer de pele para pessoas que se expõem  ao sol sem proteção. Pessoas morenas de olhos azuis não têm risco aumentado. 

Qual é o papel da bioinformática?

O bioinformata – aliás uma especialidade muito requisitada – integra os dados biológicos (por exemplo presença ou não de doenças) com os resultados do genoma. Ele estima, levando em conta a análise de DNA e os dados médicos, se existe uma associação ou risco aumentado entre os achados genéticos e uma determinada patologia. Um dos exemplos mais conhecidos é de um gene chamado APOE e a doença de Alzheimer. Pessoas que possuem a variante APOE4 têm um risco maior de desenvolver essa patologia do que quem tem a variante APOE3 ou APOE2. Entretanto é importante repetir que trata-se de uma estimativa de risco, nunca de uma certeza. Inúmeras pessoas que possuem a variante APOE4 nunca chegam a ter a doença de Alzheimer.  

E a pergunta que não cala: como será usada essa informação?

Chama a atenção que o estudo será feito em associação com uma entidade privada ligada a seguro saúde. Hoje já existem planos de saúde diferenciados de acordo com a faixa etária, hábitos de vida (por exemplo, fumantes e sedentários pagam mais) ou doenças pré-existentes, como diabetes por exemplo. De acordo com esse centro, os consumidores poderão ter uma grande variedade de planos baseados nessas novas informações. Será que as pessoas terão que se submeter a um exame de DNA antes de serem aceitas nos planos de saúde? E se a moda pega? Além das doenças pré-existentes será criada a categoria dos “riscos para as doenças pós-existentes”?

Entre a cruz e a espada

O que seria melhor: fazer o teste de DNA e poder se prevenir em casos de condições tratáveis – como risco aumentado para diabetes ou hipertensão, por exemplo – e pagar mais pelo seguro saúde? Ou, deixar de fazer o teste  para não correr o risco de ser classificado no plano mais caro do seguro-saúde? Ou descobrir uma predisposição aumentada para doenças não tratáveis?

No inicio do mês, a prestigiosa revista The Lancet publicou um artigo relatando o mapeamento do genoma de Stephen Quake, um americano de 40 anos. Entretanto, antes de assinar o consentimento para a realização desse estudo, Stephen se submeteu a uma longa sessão de  Aconselhamento Genético onde lhe foi explicado, entre outras coisas,  que essa análise poderia revelar que ele tinha risco aumentado para desenvolver doenças sérias ainda sem tratamento.

Além disso, que a descoberta de algumas mutações poderia ter implicações reprodutivas, isto é, um risco aumentado de transmitir certas doenças para a sua descendência. Os resultados revelaram que ele tinha  um risco aumentado para algumas doenças, entre elas, doenças cardíacas, algumas formas de câncer e doença de Alzheimer. Os autores que assinam o artigo na revista Lancet, concluem que essa nova era de informações genômicas, associada à medicina, vai requerer uma equipe multidisciplinar de profissionais de saúde, incluindo médicos, geneticistas e bioeticistas. Concordo plenamente e digo mais, psicanalistas também.

No mesmo mês  farmácias americanas anunciam testes genéticos personalizados

Qual foi o meu espanto quando leio que  a empresa americana de biotecnologia “Pathway Genomics” está pronta para comercializar testes genéticos em farmácias. Está na edição de VEJA de 19 de maio (http://migre.me/FfI4) Que loucura, pensei!!! Mas logo em seguida o FDA (Food and Drug Administration) , a agência que regula a liberação de novos testes sugeriu que os testes ainda precisam ser aprovados por autoridades e a rede de farmácias americana Walgreens adiou seu plano de vender kits para testes genéticos personalizados. Ufa. Mas até quando?

Se aprovado o DNA será coletado de saliva

De acordo com a notícia, se liberados, as farmácias venderão kits onde os interessados poderão coletar sua saliva e o material será enviado a um dos laboratórios da empresa para análise. Os exames  oferecidos incluem testes de reações a algumas substancias e medicamentos e a predisposição para desenvolver alguns tipos de câncer, obesidade, esclerose múltipla, diabetes e doença de Alzheimer entre outros. Além disso, os casais poderão saber se são portadores de mutações que aumentam o risco de que seus descendentes sejam  afetados por algumas doenças genéticas.

Como é hoje o Aconselhamento Genético (AG)?

Os centros de genética atendem pacientes ou famílias que tem uma ou mais pessoas afetadas por  uma doença genética. A consulta genética ou Aconselhamento Genético(AG) é um procedimento extremamente complexo que requer especialistas altamente treinados e dispostos a  passar as vezes horas com os consulentes. O processo de AG inclui exames genéticos para confirmar o diagnóstico do paciente, testes para saber se há risco de repetição para futuros filhos ou parentes próximos, orientação em relação a doença e ao risco genético. Uma vez completados os exames vem a parte mais difícil, explicar aos consulentes: O que é a doença? Qual é o prognóstico? O que pode ser feito? Como evitar ter descendentes afetados? Como viver com o problema? Lidar e entender todas as informações não é fácil. Requer muita paciência e habilidade por parte de uma equipe multidisciplinar bem treinada e atualizada. Como fazer isto a partir de um teste de farmácia?

Todos nós somos portadores de mutações patogênicas

Como as pessoas irão reagir quando o teste de farmácia revelar alterações no seu DNA? Será que sabem que  todos nós temos mutações responsáveis por doenças genéticas? Aquelas chamadas recessivas precisam estar em dose dupla para causar uma patologia, isto é, a criança precisa receber uma mutação do pai e outra da mãe para manifestar a doença. Outras podem atuar em dose simples e manifestar-se em qualquer idade. Ou não se manifestar nunca. Pessoas portadoras da mesma mutação, às vezes até irmãos, podem ter quadros totalmente diferentes variando desde uma condição grave até ausência total de sintomas. Não existe determinismo genético. Enquanto não sabemos vivemos muito bem com as nossas mutações. Será que descobri-las vai nos tornar mais felizes?

E você caro leitor, estaria disposto a enviar sua saliva para esse laboratório para obter as informações sobre alterações no seu DNA?

Na coluna passada falamos da descoberta de três novos genes que estão associados a um aumento do risco de se desenvolver o Mal de Alzheimer (DA), doença que leva à perda progressiva da memória e da capacidade cognitiva. A questão é: vale a pena sabermos de antemão se temos um risco aumentado ou não de desenvolver a DA? Para discutir esse assunto entrevistei o Dr. David Schlesinger, neurologista que trabalha em pesquisas sobre  a DA.

O senhor defende que uma pessoa se submeta a testes preditivos. Quais são os argumentos para isso?

A medicina ainda não chegou no ponto de conseguir determinar o risco exato de desenvolvimento da Doença de Alzheimer (nem da maioria das doenças genéticas causadas por múltiplos genes). O que temos disponível é o gene APOE. Quem possui a variante e4, tem três vezes mais risco de desenvolver DA. Mas pessoas que possuem essa variante podem nunca ter a doença, enquanto outras que não a possuem  podem desenvolvê-la.

Na verdade, não há um diagnóstico de certeza mesmo para pacientes que já estão com demência, pois há inúmeras causas que podem causar perda de memória e da capacidade cognitiva. A DA é somente uma delas. Para complicar, o declínio cognitivo pode ser a combinação de DA com outras causas como pequenos derrames.

O senhor acredita que quando os testes disponíveis forem confiáveis e precisos, eles trarão  benefícios?Sim. Isso vai contra o que muitos geneticistas pensam no momento sobre doenças incuráveis, mas explico: todos nós temos um risco grande de desenvolver DA, desde que não tenhamos uma morte prematura. Quem chegar aos 85 anos de idade tem um risco de aproximadamente 30%. Também sabemos que muitos dos pacientes com demência têm uma combinação de pequenos derrames e DA. O risco para derrame é modificável com medicações e comportamentos saudáveis (dieta do mediterrâneo, ingestão de vinho, exercício físico regular, exercício mental regular, etc). Assim, as pessoas que souberem que têm um risco aumentado, terão um estímulo maior para prevenir o declínio cognitivo.

Além disso, aquelas pessoas com risco aumentado, poderão se planejar adequadamente do ponto de vista financeiro e de saúde, obtendo planos/seguros que cubram cuidadores especializados, etc.

O senhor pode explicar o que é a dieta do mediterrâneo?É uma interpretação moderna de dietas típicas de alguns países do mediterrâneo. Consiste do consumo de frutas e verduras em abundância, azeite de oliva como fonte de gordura, laticínios, peixes e aves, além de ingestão diária leve (uma taça) de vinho. Estudos mostram que esta dieta está associada com menor risco de doenças cardiovasculares e maior sobrevida.

Eu já afirmei inúmeras vezes que não gostaria de saber se tenho risco aumentado de vir a desenvolver a DA. E o senhor, gostaria de saber?Sim, gostaria muito. Se meu resultado sugerisse risco diminuído, ficaria mais tranquilo e investiria meus cuidados em outras doenças para as quais eu possa ter maior predisposição. Se por outro lado, viesse com risco aumentado, direcionaria meu comportamento na prevenção de demências associadas, obteria um seguro saúde mais focado e prepararia minha família para minhas eventuais limitações. Além disso,  procuraria participar de estudos experimentais de prevenção da DA, contribuindo assim com tratamento de futuras gerações.

Mesmo sem ser testado para a DA, existe alguma contra-indicação para  que todos ajam no sentido da prevenção? Dieta do mediterrâneo, exercícios físicos, exercícios mentais não são recomendáveis para todos nós?Vinho não é indicado para todos. Quem tem história ou risco de abuso de álcool deve se abster. Não existe contra-indicação para prática de exercícios (muito pelo contrário) ou algumas dessas medidas (como baixo consumo de carnes). No entanto, para alguns não é fácil aderir a esse tipo de comportamento. Quem não gosta de um bom rodízio, por exemplo?

Além disso, dedicar algumas horas por semana para exercícios físicos não é algo natural para todos, especialmente no mundo atual. Resultados genéticos poderiam servir de estímulo para algumas pessoas saírem do sedentarismo. Tudo isso é uma questão de prioridades – no futuro os testes genéticos poderão nos ajudar a definir melhor as prioridades de cada indivíduo.

Há muito tempo acompanho seu trabalho na área de genética. Li recentemente sobre a descoberta de células do Mal de Alzheimer. Gostaria de me colocar á disposição para ser voluntário em eventuais testes de seu laboratório. Estou  com 61 anos. Será que sirvo?
(Manuel Ribeiro)

O que são essas novas descobertas?

Com o envelhecimento da população e o aumento da expectativa de vida, a  doença de Alzheimer (DA), caracterizada pela perda progressiva da memória e da capacidade cognitiva, está se tornando cada vez mais frequente. Embora não tenhamos estatísticas precisas para a população brasileira sabemos que a doença atinge mais de 5 milhões de americanos. Portanto, identificar novos genes e mecanismos responsáveis pela DA abre novas perspectivas de tratamento. É isso que dois grupos de pesquisadores independentes, um francês e outro britânico, acabam de publicar na revista Nature Genetics.

A DA pode ter herança dominante ou multifatorial

Existem formas da doença cujo início é precoce (entre 40 e 50 anos). Essa variações são causadas por pelo menos três genes autossômicos dominantes já identificados. Uma pessoa portadora de uma mutação em um desses genes, além da quase certeza de desenvolver a doença (desde que viva o suficiente) terá um risco de 50% de transmiti-la à sua descendência. Felizmente essas formas são raras e correspondem a menos de 10% de todos os casos de DA. As formas mais comuns, de início tardio (após os 60 anos) obedecem a uma herança mais complexa, dita multifatorial, isto é, pela interação de genes de suscetibilidade com fatores ambientais.

O que são esses genes de suscetibilidade?

São genes que aumentam o risco, mas não determinam que uma pessoa irá desenvolver a doença. Para que isso ocorra deve haver interação com outros genes de risco e fatores ambientais. Até o momento, o único gene de susceptibilidade para DA reconhecido em todos os estudos internacionais  era o gene APOE, que pode se apresentar sob três formas: APOe2, APOe3 e APOe4. Pessoas portadoras da forma APOe4  têm um risco aumentado de vir a desenvolver a DA.
O que mostrou esse novo estudo publicado na revista Nature Genetics?

Os pesquisadores, em dois estudos independentes, um realizado na França e outro no Reino Unido, identificaram mais três genes de suscetibilidade denominados: clusterina, CR1 e PICALM. O estudo envolveu muitos milhares de pessoas, 16.000 só no estudo britânico.

O que fazem esses genes?

O gene PICALM  atua na junção entre as células nervosas. Os genes da clusterina e CR1 interagem com a proteína amiloide que se acumula no cérebro de pacientes com DA, levando a morte celular e problemas cognitivos. O interessante é que variantes do gene da clusterina podem ter dois papeis antagônicos: um benéfico auxiliando na remoção das placas amiloides ou um patogênico permitindo a formação de fibrilas, que vão ancorar as placas amiloides às células nervosas (como se fossem teias de aranha para ancorar suas presas). Já o gene CR1  está envolvido com o  sistema imunológico. Ele poderia atuar reconhecendo ou não as placas amiloides como agentes invasores patogênicos. Se isso for confirmado, estimular esse gene a remover as placas amiloides abriria novas perspectivas terapêuticas.

E agora, como estimar o risco de podemos ter DA?

O primeiro gene de risco, o APOe4 , descoberto há 15 anos, está associado a um risco de 20% de uma pessoa desenvolver a doença, o da clusterina em cerca de 10% e o CR1 e PICALM em cerca de 3 a 5%. Existe uma probabilidade grande de qualquer um de nós ter um ou mais desses genes de risco. Mas cada um deles sozinho, não vai determinar qual é a probabilidade de alguém vir a desenvolver a DA. Mesmo que tivéssemos os três genes de risco teríamos uma probabilidade de 30 a 35% de vir a desenvolver a DA, ou seja, 65 a 70% de não desenvolvê-la.

Vale a pena passarmos por testes?

Muitas  pessoas afirmam que gostariam de ser testadas. Na minha opinião, embora as novas pesquisas sejam muito promissoras, enquanto não houver um tratamento efetivo que previna o depósito das placas amiloides, não vale a pena passar por esses testes genéticos. Pelo menos eu não quero saber…. Já falei disso em colunas anteriores. Mas essa é uma questão polêmica. Na próxima semana vou entrevistar o Dr. David Schlesinger, que vem trabalhando em pesquisas com a DA sobre os prós e contras de submeter-se a um teste preditivo.