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Os avanços na análise de DNA (sequenciamento do genoma) estão, com frequência cada vez maior, revelando segredos inesperados. Como lidar com isso? Segurar um informação que pode salvar uma vida respeitando uma cláusula de anonimato ou quebrar as regras da confidencialidade? Diz Francis Collins, um dos responsáveis pelo Projeto Genoma Humano e hoje diretor do National Institute of Health: “Estamos vivendo um momento em que nossa capacidade de obter informações frequentemente excede a nossa capacidade para lidar com elas”. Já cantei essa bola várias vezes. O governo americano tem gasto milhões de dólares em pesquisas relacionadas a como lidar com essas questões na nova era genômica. Não há respostas fáceis. A jornalista Jennifer Ackerman, em um artigo publicado em 26 de agosto no The New York Times dá exemplos de quão complicadas podem ser algumas situações.

Devemos revelar achados inesperados de testes genéticos? Em caso positivo como e quando?
O primeiro grande impasse aparece porque, ao doar amostras para pesquisas – sejam de DNA ou tecidos -, os voluntários, nos Estados Unidos, assinam um termo dizendo que não serão contatados pelos pesquisadores. Eles aceitam contribuir para as pesquisas e ponto final. Na busca por uma determinada mutação, porém, os cientistas acabam se deparando com outros achados que podem ter um impacto muito importante na vida do doador. Já discuti vários desses dilemas no meu livro Gen ÉTICA e em outra situação mais recente.

Como lidar com isso?

Teste positivo para HIV
O pesquisador que coletou uma amostra para analisar genes de câncer de um controle normal – para validar achados relacionados às suas pesquisas – descobre inesperadamente a presença de genes do vírus que causa aids. Para comprovar se o doador está contaminado são necessários novos exames. Mas o voluntário assinou um termo –  aprovado por comitês de ética – concordando em não ser contatado. Qualquer alteração nesse documento teria que ser previamente aprovada pelo comitê de ética, o que pode levar muito tempo. Por outro lado, se for confirmado que o doador é realmente HIV positivo, além da importância do tratamento precoce, omitir ou retardar essa informação pode ocasionar a contaminação de outras pessoas pelo vírus da aids. Que conduta adotar?

Achados inesperados que podem ser beneficiados com novos tratamentos
Em um estudo relacionado com genes de colon de intestino, os pesquisadores descobriram que alguns dos voluntários tinham mutações associadas a outras formas de câncer – como câncer de mama ou de pele (melanoma) – cujo prognóstico melhora drasticamente com drogas recentemente identificadas. É ético não contactá-los?

Evitar medidas drásticas
Uma jovem senhora pertencia a uma família com vários casos de câncer de mama precoce. Horrorizada com a perspectiva de poder ser a próxima vítima havia decidido submeter-se a uma mastectomia total (retirada dos dois seios). Não queria correr riscos. Entretanto, uma vez identificado o gene responsável pelo câncer que havia atingido várias mulheres de sua família, descobriu-se que ela não possuía a mutação. De acordo com a geneticista Barbara Biesecker, diretora do programa de Aconselhamento genético do NIH, “Não podíamos simplesmente sentar-nos e esperar essa senhora retirar seus dois seios saudáveis”. Consultaram o comitê de ética e decidiram romper o contrato e informá-la acerca dos resultados. Ainda bem.

Resultados que podem afetar outros membros da família
E o que fazer se for achada uma mutação que pode estar presente em outros membros da família que também poderiam ser beneficiados com tratamento precoce ou com Aconselhamento Genético? E se o doador da amostra já estiver morto? Ou se for achada uma mutação em uma amostra que foi coletada há mais de 20 anos?

Esses são alguns dos dilemas que estão surgindo. Com o sequenciamento do genoma inteiro procurar uma mutação e achar outra será cada vez mais comum. Essas situações terão que ser discutidas por equipes multidisciplinares de geneticistas, médicos, juristas e psicanalistas. Não há regras específicas de conduta. As decisões sobre informar ou não o paciente deverão ser baseadas sempre em como elas poderão beneficiá-los. Essa é, na minha opinião, a regra que deve prevalecer.

Imagem de um neurônio (Foto: Thinkstock)

Quero ter essa mutação! Foi o primeiro pensamento que me veio à mente quando li sobre essa nova pesquisa na revista Nature. Mas quem não quer? Infelizmente ela não é comum. Aparece em menos de 1% das pessoas na Islândia (onde foi feita a pesquisa) e parece ser ainda mais rara em outras populações. É uma dessas variantes que chamamos de variante ou “gene protetor” e que nos protegem dos efeitos adversos daqueles que aumentam nosso risco para doenças como o próprio mal de Alzheimer, hipertensão, mal de Parkinson entre outras. Já falei disso quando escrevi sobre o genoma dos supercentenários. Será que eles possuem também essa variante que protege contra a doença de Alzheimer (DA)?

Recordando

A DA é a causa mais comum de demência associada ao envelhecimento. Ela afeta pelo menos 3% das pessoas com mais de 60 anos e mais de 25% daquelas que ultrapassam os 90. Na grande maioria dos casos a DA tem uma herança complexa que depende de interação entre uma predisposição genética e fatores ambientais. Mas em cerca de 5% das famílias a DA é hereditária, com uma herança autossômica dominante e início mais precoce. Quando um dos pais tem a mutação, a probabilidade de transmiti-la a sua descendência é de cerca de 50%. Já foram identificados pelo menos três genes responsáveis por essas  formas hereditárias. Um deles é o gene APP , descoberto há cerca de 20 anos, que codifica uma proteína precursora da amiloide (do inglês amyloid-b precursor protein).

A variante protetora está no gene APP

A maioria das mutações no gene APP são patogênicas, isto é, causam a DA de herança dominante e início precoce. Ninguém quer ter essas mutações. Elas são responsáveis por um maior acúmulo de placas b- amiloides no cérebro. O surpreendente é que a variante protetora também foi encontrada nesse gene. E seu efeito é exatamente oposto: ela diminui a formação dessas placas. Dependendo da mutação no gene APP, poderíamos chamá-lo popularmente de gene do “mal” ou do “bem”.

Como a variante “protetora” foi descoberta? Como ela age?

Para descobrir essa mutação os cientistas analisaram os genomas de 1.795 pessoas da Islândia e particularmente a associação entre o gene APP e a DA. Depois eles compararam as pessoas com diagnóstico de DA e aquelas que eram cognitivamente normais depois dos 85 anos. Aqueles que tinham a mutação tinham a capacidade cognitiva mantida.

Sabemos que pessoas com duas cópias da variante APOE4 no seu genoma têm risco aumentado de desenvolver a DA – que pode ser da ordem de 90% depois dos 80 anos. Mas, de acordo com o autor principal dessa pesquisa, Dr. Stefansson, ele encontrou 25 pessoas com duas cópias de APOE4, mas que tiveram a sorte de ter  também herdado o “gene protetor”. Nenhum deles desenvolveu a DA, o que mostra o efeito significante dessa variante.

O que foi descoberto é que as mutações nesse gene codificam diferentes enzimas que determinam como a proteína b- amiloide será fragmentada e, posteriormente, processada. A enzima alfa-secretase diminui a produção da proteína b- amiloide e promove o crescimento e sobrevivência dos neurônios. Por outro lado, a beta-secretase, também chamada de BACE, aumenta a produção da proteína b- amiloide promovendo a formação de placas. Portanto a BACE é o alvo para agentes terapêuticos.

E daí? Qual é a importancia dessa descoberta?

Como se trata de uma mutação rara, logo imagina-se que poucas pessoas poderão fazer parte dos felizardos que herdaram esse genoma “premiado” – e a maioria de nós não poderá ser beneficiada. Muito pelo contrário. Esse achado é mais uma prova de algo que se acredita há muito tempo: que são realmente as placas amiloides as grandes vilãs. É o que chamamos de prova de conceito. Elas é que devem ser combatidas. Como começamos a depositar essas placas muito antes do início dos sintomas, novas tentativas terapêuticas – que já estão sendo testadas – apontam exatamente nessa direção: evitar e remover as placas amiloides. Quanto antes, melhor. Sempre fui contra testes para saber se temos genes que aumentam o risco de virmos a desenvolver a DA ou outra doença degenerativa para a qual não há tratamento. Mas quando pudermos atuar eficientemente para evitar o depósito de placas amiloides, aí sim será muito importante testar as pessoas que estão em risco. O que você acha caro leitor?

(Foto: Thinkstock)

Amplamente noticiada, na semana passada, uma pesquisa afirmava que a proteína Tau, quando alterada se propagaria no cérebro causando a doença de Alzheimer. O trabalho demonstrando o comportamento anormal da proteína no cérebro de camundongos foi publicado na revista PlosOne.

Eu fiquei mais entusiasmada, porém, com outra pesquisa que também acaba de ser publicada na revista Nature Medicine (29 de janeiro), mostrando que a deficiência da Tau na sua forma solúvel – não a proteína anormal – seria a responsável pelo acúmulo de ferro na doença de Alzheimer e Parkinson com demência, ocasionando a morte dos neurônios. E o que é mais animador: os autores dessa pesquisa propõem uma nova abordagem terapêutica baseada nesses achados. A “tau” da proteína parece realmente importante.

Agregados da proteína Tau são encontrados no cérebro de pacientes com Parkinson e doença de Alzheimer

Sabemos que a proteína Tau, quando anormal, forma emaranhados neurofibrilares no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer (DA), Parkinson (DP) e outras doenças degenerativas do cérebro. Essas doenças são classificadas genericamente como “taupatias”. Entretanto, pouco se sabe sobre a função normal da Tau e como ela atua nessas patologias.

Deficiência de Tau e acúmulo de ferro

Os autores dessa nova pesquisa descobriram que os níveis solúveis da proteína Tau estavam diminuídos no cérebro de pacientes que haviam falecido com a DP. Por outro lado, outras pesquisas já haviam reportado acúmulo de ferro no cérebro de pacientes com DP (numa região denominada substancia nigra), na córtex de pacientes com DA e em outras regiões cerebrais em outras formas de taupatias. Isso levou os pesquisadores a levantar então a seguinte hipótese: seria a deficiência da Tau responsável pelo acúmulo de ferro?  Para responder essa questão geraram camundongos transgênicos deficientes para essa proteína.

O que foi observado nos camundongos deficientes para Tau?

Como os sintomas tanto da DP como da DA só aparecem em idade avançada, havia a expectativa de que nos camundongos transgênicos isso também poderia acontecer. De fato, até os 6 meses de idade eles se comportavam como animais normais. Aos 12 meses, porém, a diferença era gritante. Os animais transgênicos apresentavam perda cognitiva, tinham alterações severas na locomoção e em todos os testes funcionais quando comparados com os camundongos controles. Além disso, sabe-se que em pacientes com a DP há uma perda e disfunção dos neurônios dopaminérgicos, responsáveis pela produção da dopamina. Isso também foi observado nos camundongos transgênicos. Eles tinham acúmulo de ferro no cérebro e 40% menos neurônios dopaminérgicos em comparação aos controles normais.

Qual foi o próximo passo?

A próxima questão era saber se o quadro clínico nos animais transgênicos poderia ser evitado com uma droga que diminui o acúmulo de ferro no cérebro dos animais. Os camundongos foram então tratados com clioquinol, uma droga que tem esse efeito – a partir dos 6 meses e durante 5 meses. E então a boa notícia: o tratamento evitou o início da degeneração. Entretanto, uma questão ainda a ser resolvida é que nesses animais, diferentemente dos seres humanos, a doença não progride após os 12 meses o que representa uma limitação do modelo.

Qual a importância dessa pesquisa?

Em resumo, ela demonstrou que a deficiência da Tau causa um acúmulo tóxico de ferro no cérebro e que animais geneticamente modificados com deficiência dessa proteína são um bom modelo para pesquisar as alterações patológicas que causam doença de Parkinson e Alzheimer. Os achados demonstraram que, além de formar agregados tóxicos no cérebro na sua forma anormal, a Tau também é necessária para prevenir danos associados ao envelhecimento. Portanto novas abordagens terapêuticas que mantenham a solubilidade da Tau e sua abundancia poderão ser muito promissoras. Repito: aprofundar as pesquisas com a “tau” da proteína será muito importante.

(Foto: Thinkstock)

Sabemos que o envelhecimento saudável é regulado por fatores genéticos e ambientais. Estes últimos – alimentação saudável, prática de exercícios, sono regular – já são bem conhecidos. O que nos falta é descobrir quais são os fatores genéticos que explicam porque algumas pessoas conseguem chegar aos 100 anos com saúde enquanto outros já mostram sinais evidentes de envelhecimento aos 60.

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(Foto: iStockphoto)

As células-tronco adultas presentes em vários tecidos e órgãos do nosso corpo (tais como a medula óssea, o tecido adiposo, o fígado, o pulmão e o tecido muscular entre outros ) têm um papel importante na regeneração dos tecidos. Com o envelhecimento, porém, ocorre uma diminuição nessa capacidade de regenerar e, consequentemente, maior morbidade (doenças) e mortalidade. Uma possível hipótese para isso seria a perda da função regenerativa das células-tronco adultas com o envelhecimento. De fato, já foi demonstrado que, em camundongos mais velhos (mais de dois anos), há diminuição do número e da capacidade proliferativa de alguns tipos de células-tronco, como as neurais, entre outras.

Não se sabe, entretanto, se células-tronco “idosas”contribuem para o processo de envelhecimento, ou se sua presença são uma característica de um tecido envelhecido. Uma nova pesquisa publicada por pesquisadores americanos (Nature Communication, 3 de janeiro) com células-tronco (CT)  de músculo de animais jovens e camundongos idosos comprova que, no tecido muscular, as CT têm um papel importante na perda do potencial regenerativo que ocorre com a idade.

Como foi feita a pesquisa?

Os cientistas, liderados por Johnny Huard, valeram-se de um tipo especial de células-tronco derivadas do músculo (CTDM) ou (MDSPC- muscle derived stem/progenitor cells em inglês)  que atuam supostamente na regeneração desse tecido. Como o músculo esquelético é claramente comprometido durante o envelhecimento, esse é um bom parâmetro a ser pesquisado.

Para testar a hipótese segundo a qual as CTDM perdem a sua função, os pesquisadores fizeram vários experimentos envolvendo camundongos jovens (3 semanas de vida), camundongos idosos (2 anos) e camundongos transgênicos “geneticamente  velhos”, isto é, afetados por progeria, uma síndrome que causa envelhecimento acelerado. Esses animais, além de apresentarem várias características de camundongos velhos, têm uma sobrevida muito encurtada (um mês).

A capacidade de proliferação das CTDM diminui com o envelhecimento

Quando cultivadas em laboratório, os cientistas observaram que as CTDM obtidas de animais velhos ou com progeria tinham uma capacidade de proliferação diminuída em comparação com as CTDM jovens. Os pesquisadores então cultivaram as CTDM “velhas” juntamente com as obtidas de camundongos jovens e tiveram um primeiro resultado positivo: elas recuperaram a capacidade de proliferação e começaram a se comportar como jovens. Segundo os autores, a hipótese para explicar isso seria a liberação de fatores pelas CTDM jovens no meio de cultura que estimulariam a regeneração das CT mais velhas.

Transplante de CTDM jovem recupera animais idosos

Para avaliar qual seria o papel dessas células jovens “in vivo”, os pesquisadores as injetaram no peritônio (cavidade abdominal ) dos camundongos com progeria. Observaram que os animais aumentaram de peso, tiveram menos atrofia muscular e houve uma neo vascularização (aumento de vasos sanguíneos) nos músculos e cérebro dos animais injetados. Quando injetaram CTDM “jovens” diretamente no músculo de animais com progeria também houve um efeito benéfico: maior regeneração e aumento de vasos sanguíneos.  Os cientistas também chamam a atenção para um fato muito importante. Apesar dos benefícios inegáveis, não foram encontradas CTDM “jovens” nos músculos dos animais transplantados . Isso sugere que não foi a reconstituição dos tecidos diretamente responsável pela melhora clínica e maior sobrevida dos animais injetados, mas sim importantes  fatores secretados pelas CTDM jovens que estimulariam a regeneração  e que seriam  gradativamente perdidos durante o envelhecimento. Descobrir agora quais são esses fatores vai ser fundamental.

Uma injeção de ânimo

Embora animados com os resultados dessa pesquisa, o Dr. Huard e equipe sugerem que ela deve ser repetida com outros tipos de células-tronco. Como a nossa equipe no Centro do Genoma Humano vem trabalhando exatamente nesse sentido, os dados que acabam de ser publicados por esse grupo me deixam muito entusiasmada.  Isso porque já pesquisamos outras fontes de células-tronco (células tronco humanas derivadas de tecido adiposo e cordão umbilical) que foram injetadas em outros modelos animais (camundongos afetados por distrofia muscular progressiva) e nossos resultados são muito comparáveis.

Também observamos uma melhora clínica em camundongos com duas formas de distrofia muscular progressiva (uma doença genética onde há degeneração progressiva da musculatura e às vezes morte precoce) injetados com células-tronco humanas de tecido adiposo e cordão umbilical, embora não tenhamos encontrado essas últimas nos músculos dos animais transplantados.]

É mais uma evidência de que realmente seriam fatores liberados pelas células-tronco injetadas e não as próprias células que atuariam na melhora clínica dos animais com distrofia.  É uma grande injeção de ânimo.

(Foto: iStockphoto)

Na semana passada escrevi sobre os remédios personalizados e como a farmacogenômica irá revolucionar a medicina. A minha dúvida agora é qual será o papel dos médicos na medicina do futuro. Aquele profissional que o examinava, conversava, conhecia você desde criança e sabia se tinha realmente algum problema ou só necessidade de ser tranquilizado quando estava preocupado com a sua saúde  está em extinção. Infelizmente. Você marca uma consulta, entra no consultório, muitas vezes após uma longa espera, descreve os sintomas e o médico imediatamente elabora uma lista de exames aos quais você tem que se submeter antes de se pensar em diagnóstico ou qualquer sugestão de tratamento – se é que você realmente precisa de um. Sempre me questionei porque temos que ir a um médico para que ele nos diga o que há de errado no nosso corpo. Com o desenvolvimento da tecnologia na área de genômica, farmacogenômica, imagem e robótica, pergunto-me quanto será necessário irmos ao médico no futuro.   Será a medicina P4? Participativa, personalisada, preditiva e preventiva?

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(Foto: Creatas/Thinkstock)

A famosa Clinica Mayo, em Rochester nos Estados Unidos, acaba de anunciar que está iniciando um projeto muito ambicioso.  Vai armazenar os dados do genoma dos pacientes junto com suas fichas médicas. Essas informações genômicas serão futuramente utilizadas pelos médicos antes de receitar remédios. Estima-se que temos cerca de 23.000 genes que determinam nossas características hereditárias. Mutações ou alterações nesses genes são responsáveis por doenças genéticas. Mas, além disso, variações nos nossos genes que podem passar desapercebidas a vida inteira podem ter um papel fundamental na nossa resposta a drogas. É a farmacogenômica, que irá revolucionar a prática atual de prescrições de drogas.

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Dizem que há muita sabedoria nos ditados populares. Esse é um bom exemplo. Todo mundo concorda que uma das melhores coisas na vida é dar umas belas gargalhadas. E em grupo melhor ainda, mesmo porque o riso é contagioso e um fator de agregação social. Todos nós já passamos por situações onde rimos às vezes até as lágrimas e muitas vezes não sabemos nem o porquê. A explicação biológica para a sensação de bem estar advinda do riso seria a liberação de neurotransmissores, em particular a endorfina. De acordo com um estudo recente publicado no Proceedings of The Royal Society, não é o prazer intelectual associado ao humor, mas sim o ato físico de dar risadas que seria o responsável por esse efeito. A pesquisa, realizada por Robert Dunbar junto com cientistas do Reino Unido, Alemanha e Estados Unidos, comprovou que é quando damos gargalhadas que liberamos endorfinas, aquele mesmo neurotransmissor que liberamos durante o exercício físico, principalmente corridas de grande distância. Além da sensação de bem estar, um dos conhecidos efeitos da endorfina é também aumentar o limiar da dor.

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A placenta protege o cérebro do feto, pelo menos em camundongos. É o que mostra uma pesquisa recente publicada por dois pesquisadores britânicos na respeitada revista americana PNAS (Proceeding of the National Academy of Sciences). A pesquisa feita com 8 fêmeas grávidas mostrou que quando os animais têm restrição de alimentos por 24 horas, a placenta destrói seu próprio tecido reciclando proteínas para não interromper o suprimento de nutrientes fundamentais para o desenvolvimento do hipotálamo do feto. Essa função “protetora” é surpreendente. Acreditava-se que a placenta só tinha um papel passivo de garantir a passagem de nutrientes da mãe para o feto. O novo estudo mostra que a placenta “sacrifica-se” para proteger o hipotálamo.

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A ideia de escrever esse livro começou há muitos anos. Toda vez que eu vivia uma história complexa no Aconselhamento Genético de famílias com pacientes afetados por doenças genéticas eu pensava, algum dia eu preciso escrever a respeito, registrar isso, compartilhar com não geneticistas o nosso mundo de incertezas, de questionamentos, de emoções. Mostrar-lhes que ao contrário do que muitos pensam, nem todos os cientistas são aqueles seres frios, imersos nos seus laboratórios, distantes do mundo real, alheios ao sofrimento. E talvez mais do que isso mostrar que se por um lado a ciência tem que ser objetiva e reproduzível a sua aplicação, principalmente na área médica e biológica é recoberta de dúvidas e questionamentos.

Mas é aquela coisa que todos conhecem. Algum dia eu escrevo…. e o dia vai sendo a-dia-do.

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