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Na última aula do curso de genética para estudantes da medicina costumo discutir aspectos éticos relacionados com os avanços da tecnologia molecular e suas implicações na medicina. O que já é realidade e o que podemos esperar do futuro. Como são alunos do segundo ano, até se formarem provavelmente várias das questões do amanhã já estarão presentes na sua vida. Por exemplo, o  sequenciamento do primeiro genoma humano, iniciado em 1990,  levou 13 anos para ser completado (ou quase terminado, porque ainda há lacunas) a um custo de  3 bilhões de dólares. Hoje isso pode ser feito por alguns milhares de dólares em algumas horas. Ou por mil dólares se forem analisadas só as partes do genoma que codificam proteínas (exomas).  E daí? Como isso poderá ser aplicado na clínica?  Uma jornalista americana, Carey Goldberg, escreveu um artigo imaginando uma consulta  de futuro próximo com um Dr. DNA .

Simulando, seria algo assim:

Maria, você teve seu genoma sequenciado. Agora você irá ter uma consulta com o Dr. DNA.

Dr. DNA: Olá Maria. O que a traz aqui?

Bem, a Dra. Clínica me disse que meu colesterol está muito alto, principalmente para uma pessoa jovem como eu, de 25 anos. E ela disse que não adianta eu controlar a alimentação ou me exercitar, isso deve estar nos meus genes. É verdade?

Dr. DNA: De fato, Maria. Há milhares de mutações responsáveis pela elevação dos níveis  de colesterol. Você tem uma delas, o que explica o fato do seu colesterol estar muito aumentado. E infelizmente isso não pode ser controlado só com estilo de vida.

Maria: Isso quer dizer que posso dispensar meu personal trainer? Não preciso mais fazer exercícios? Oba. Vou economizar tempo e dinheiro.

Dr. DNA: Devagar. Há outras coisas que encontrei no seu genoma. Você tem mutações que aumentam o risco para diabetes tipo 2. Não é um risco muito grande, mas ele existe. Se você não controlar sua dieta e não tiver atividade física, você poderá desenvolver diabetes mais tarde.

Maria: De fato minha mãe morreu de diabetes. Ela era obesa.

Dr. DNA: Então, você pode prevenir o seu aparecimento se  controlar seu estilo de vida. É importante também você avisar sua irmã, porque é muito provável que ela tenha também genes de risco para diabetes. Por outro lado, a boa notícia é que você tem genes “protetores”contra a doença de Alzheimer.  É possível que a sua irmã também os tenha.

Maria: Que mais o senhor pode me dizer?

Dr. DNA: Você é uma metabolisadora rápida para a maioria das drogas, isto é, elimina-as rapidamente do organismo. Isso significa que quando for tomar um remédio, precisa ajustá-la ao seu metabolismo. Uma dose ideal para uma outra pessoa pode não ser suficiente para você.

Maria: Que mais meus genes podem lhe dizer?

Dr. DNA: Provavelmente, muita coisa no futuro, mas hoje ainda não entendemos a maioria da sua linguagem. Temos cerca de 3 milhões de variantes que diferem entre uma pessoa e outra. Hoje conhecemos  cerca de 50 a 100 mil, cerca de 3%. Ou, em outras palavras ainda não sabemos interpretar cerca de 97% das variantes do nosso genoma. Mas cada vez que descobrimos um novo gene, olhamos o DNA dos nossos pacientes para reavaliar se eles têm alguma mutação importante que deva ser comunicada.

Maria: Isso quer dizer que vocês poderão me dar más noticias por anos?

Dr. DNA: Sim. Mas algumas podem ser boas. E você pode também decidir que não quer ser contactada. Ou só receber notícias se algo puder ser feito a respeito, isto é, prevenir o aparecimento de alguma doença . E se você decidir ter filhos, podemos analisar o genoma de seu parceiro e ter informações relevantes a respeito do que seus futuros filhos poderão herdar de vocês.

Maria: Obrigada doutor. E agora, vou falar para a minha irmã começar a se exercitar.

Dr. DNA: Diga-lhe para verificar também se ela é ou não é uma metabolisadora rápida de drogas. É o futuro da farmacogenômica, isto é, remédios personalizados.

Desde que começamos a pesquisar células-tronco a pressão que recebemos dos pacientes para iniciar ensaios clínicos em humanos tem sido gigantesca. E com isso, infelizmente, começam a proliferar clínicas oferecendo tratamentos “comerciais” não aprovados e não controlados, cobrando altos preços dos pacientes. Já repeti várias vezes. Isso é anti-ético. Enquanto for pesquisa não pode ser cobrado. A revista Lancet acaba de publicar um artigo denunciando esse procedimento em clínicas do Texas, nos Estados Unidos: “tratamentos comerciais com células-tronco”. O grande problema é que sem controles adequados, não é possivel concluir se o transplante de células-tronco traz algum benefício ao paciente. Isso pode ser muito bem ilustrado por uma pesquisa brasileira realizada com um grupo grande de pacientes chagásicos que acaba de ser publicada na prestigiosa revista Circulation. O estudo foi coordenado por Ricardo Ribeiro dos Santos (do Hospital San Rafael em Salvador) e Antonio Carlos Campos de Carvalho (do Instituto Nacional de Cardiologia, no Rio de Janeiro) e envolveu uma equipe de pesquisadores. Os resultados  mostram que, infelizmente, nem sempre o que é observado em camundongos é reproduzido em seres humanos. Além disso, reforçam a importância das pesquisas clínicas com pacientes e controles em teste duplo-cego antes de se falar em tratamento. Para falar sobre isso entrevistei o Dr. Antonio Carlos Campos de Carvalho.

O senhor poderia explicar em uma linguagem simples o que é a doença de Chagas e qual é a sua incidência no Brasil?

A doença de Chagas é causada por um parasita, chamado Tripanosoma cruzi. Ela foi descrita por Carlos Chagas em 1909 e é uma doença bastante intrigante, pois quando se pode detectar o parasita circulando no sangue, durante a chamada fase aguda da doença, os sintomas em geral são o de uma gripe, sem maiores consequências. No entanto, 10-30 anos após o primeiro contato com o parasita, os pacientes podem apresentar sintomas digestivos e/ou cardíacos. Esses problemas acometem aproximadamente 30% dos pacientes infectados, e 70% permanecem sem sintomas. No Brasil calcula-se que haja 6 milhões de pessoas infectadas das quais cerca de 2 milhões podem desenvolver a forma cardíaca, a mais grave, da doença. A doença cardíaca é grave e não há cura. O tratamento é feito com fármacos (similar ao usado em insuficiência cardíaca de outras causas) e com a evolução da doença e agravamento da falência do coração em bombear o sangue, o transplante cardíaco termina sendo a única opção de tratamento.

Por que vocês acreditavam que pacientes chagásicos poderiam ser beneficiados  com tratamento com células-tronco da medula óssea?

Em primeiro lugar é preciso esclarecer que nós não usamos células-tronco apenas. Em realidade nós usamos uma mistura de células extraídas da medula óssea do próprio paciente, que contem um porcentual reduzido de células-tronco (em torno de 2%). Antes de iniciar os ensaios clínicos em pacientes, nós testamos essas células em um modelo animal da doença de Chagas, em camundongos. Os resultados foram impressionantes; a terapia celular diminuiu a inflamação e a fibrose no coração dos animais cronicamente infectados com o parasita. Além disso, vimos um resultado surpreendente em termos da expressão dos genes cardíacos. Após a terapia celular conseguíamos restaurar a expressão de mais de 90% desses genes ao valor normal. Diante desses dados, embora não tivéssemos na época como avaliar a função cardíaca dos camundongos (através de ecocardiograma ou ressonância nuclear magnética) achamos que, em função da necessidade de buscar terapias alternativas para a doença em sua fase terminal, deveríamos testar a segurança da terapia em um grupo pequeno de pacientes chagásicos com grave comprometimento do coração. Esse trabalho inicial, que chamamos de ensaio clínico de segurança, foi todo realizado por um grupo de médicos baianos sob coordenação do Ricardo Ribeiro dos Santos. Eles foram pioneiros no desenvolvimento do método que depois usamos no ensaio para testar a eficácia da terapia a que você se refere acima (publicado na Circulation). O ensaio de segurança mostrou que se podia retirar as células da medula óssea dos pacientes, processá-las rapidamente no laboratório, e reinjetá-las no próprio paciente, sem trazer problemas. Além disso, esse estudo inicial com 20 pacientes mostrou que houve uma melhora na qualidade de vida e na função da bomba cardíaca neste pacientes, embora não houvesse um grupo controle para comparar.

Como foi conduzido o estudo que acaba de ser publicado na revista Circulation?

O estudo seguinte, o de avaliação de eficácia da terapia, tem um desenho bastante distinto do inicial. Tanto os pacientes quanto os médicos que os examinavam não sabiam se tinham recebido células ou apenas a solução em que as células eram diluídas. Denominados esses experimentos de  estudo duplo-cego e placebo controlado. Os pacientes que iriam receber células ou placebo eram escolhidos por sorteio (um programa de computador fazia essa escolha), o que chamamos de randomização. Por fim o estudo envolveu vários centros distribuídos pelo Brasil. Ele teve assim todas as características necessárias para um estudo ideal de avaliação da eficácia de uma nova terapia; foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo controlado.

Qual é a importância de se realizar estudos com controles em teste duplo-cego?

Esse é o cenário ideal, mas por vezes impossível de ser feito, por questões éticas. No caso do estudo de Chagas, para que o paciente pudesse ser incluído no estudo, ele não podia ter uma doença isquêmica do coração, e assim nós tínhamos de realizar um cateterismo em todos os pacientes para incluí-los no estudo. Como a injeção das células seria feita por cateterismo também, não seria ético submeter o paciente a um segundo cateterismo apenas para injetar placebo. Então durante esse primeiro cateterismo nós descartávamos a presença de doença coronariana e ao mesmo tempo injetávamos ou as células ou placebo dependendo do grupo para o qual o paciente era sorteado. Por ser duplo-cego, todos os pacientes foram submetidos a punção de medula óssea. Nós guardamos as células de todos para que pudessem ser injetadas caso tivesse sido comprovado  melhora com a terapia celular ao final do estudo.

Achei muito interessante que os pacientes que tomaram placebo também melhoraram. Como se explica isso?

Esse é um achado comum em ensaios clínicos. O paciente que participa de um estudo clínico recebe uma atenção diferenciada da equipe que o trata. No caso do nosso estudo além da atenção diferenciada eles receberam também a medicação gratuitamente. Como os pacientes chagásicos são normalmente de camadas sócio-econômicas menos privilegiadas, isso também pode ter influenciado. Além disso, o número de remédios que um paciente desses toma por dia é bastante grande, e a adesão ao tratamento é as vezes sofrível. Com os pacientes de estudos clínicos esta adesão é, em geral, bem maior, já que o paciente se dispôs a participar de uma terapia experimental.

Se não houvesse o grupo controle-placebo a conclusão do estudo seria que o tratamento foi benéfico, concorda?

Se não houvesse um grupo controle, seria impossível falar sobre benefício do tratamento. Não há como avaliar a eficácia de uma terapia se não houver um grupo controle. Repare que o aumento na capacidade de bombeamento do coração no estudo inicial de segurança conduzido na Bahia e o encontrado nos pacientes tanto do grupo que recebeu células quanto do grupo que recebeu placebo no ensaio de eficácia, foi praticamente igual. Se no primeiro estudo, que não teve grupo controle, tivéssemos concluído que as células de medula óssea traziam benefício aos pacientes, teria sido um erro grosseiro. Por outro lado, se nenhum benefício tivesse sido constatado no estudo inicial de segurança, provavelmente não teríamos conduzido o estudo posterior de eficácia. Há muitas etapas a serem vencidas até que possamos concluir sobre a eficácia de uma terapia – começa-se com os modelos animais, passa-se então ao estudo de segurança em pacientes, depois vamos para o estudo de eficácia e por fim ao que chamamos de efetividade, quando a terapia é testada em pacientes não selecionados para o estudo clínico. Resultados negativos ou neutros em cada uma dessas fases, em geral, leva ao término do estudo.

Sabemos hoje que existem diferentes células-tronco  com diferentes propriedades. A partir desses resultados o senhor acredita que vale a pena repetir um estudo semelhante com outro tipo de células-tronco?

Sem dúvida que vale. No momento estamos fazendo um estudo com células-tronco mesenquimais. Já mostramos benefícios dessas células em camundongos, mas como as de medula óssea também mostraram benefício nesses animais, mas não funcionaram nos pacientes, estamos testando as células mesenquimais em cães que tem a doença de Chagas (em colaboração com um grupo de pesquisa da Universidade Federal de Ouro Preto), antes de propor um novo estudo clínico nos pacientes. Os cães desenvolvem uma doença cardíaca bastante semelhante aos humanos quando infectados pelo Tripanosoma cruzi. Assim, se as células trouxerem um claro benefício aos cães chagásicos, nós certamente proporemos aos órgãos de controle éticos um novo ensaio clínico nos pacientes com cardiopatia chagásica. Se as células mesenquimais não mostrarem benefícios nos cães chagásicos, testaremos a seguir células-tronco cardíacas e células cardíacas derivadas de células pluripotentes. Há ainda muitas alternativas em termos de tipos de células, em termos de vias de injeção (nas coronárias, direto no coração, etc) e mesmo de quando durante a evolução da doença devemos injetar as células. O caminho a percorrer pode ser ainda muito longo, mas todos nós esperamos que no menor tempo possível possamos encontrar a célula ideal, a melhor via e a melhor fase da doença para realizar uma terapia celular que traga claros benefícios aos pacientes chagásicos. Isto requer pesquisadores dedicados, recursos financeiros e muita colaboração entre os grupos de pesquisa básica, pré-clínica e clínica envolvidos na busca de uma solução para essa terrível doença. A Rede Nacional de Terapia Celular (www.rntc.org.br) tem trabalhado intensamente para que tenhamos essas condições no Brasil.

Você já deve ter ouvido falar que tomar vinho tinto faz bem à saúde e pode aumentar a expectativa de vida. Se você for um apreciador dessa bebida isso deve soar como um bálsamo aos seus ouvidos. O que há de verdade nisso?  Pesquisas  parecem comprovar que uma molécula  denominada resveratrol,  presente no vinho tinto, seria a responsável por essa propriedade, mas os mecanismos pelos quais ela atua são ainda assuntos de muito debate.  Em um artigo publicado na revista Nature Medicine (5 de abril de 2012), três cientistas — Leonard Guarente, Joseph Baur e Antonello Mai — discutem como pesquisas recentes estão contribuindo para revelar o modo de atuação do resveratrol e a implicação dessas descobertas para o desenvolvimento de novas drogas.

Os efeitos benéficos da restrição calórica no aumento da expectativa de vida

Já foi demonstrado, que a restrição calórica aumenta a longevidade e os efeitos negativos de doenças metabólicas relacionadas ao envelhecimento. Isso já foi observado em organismos inferiores como fungos e vermes (o famoso C. Elegans) e até em roedores e primatas.  Há várias hipóteses para explicar  porque a ingestão diminuída de alimentos tem o efeito benéfico no organismo. Um dos mecanismos propostos seria pela ativação de moléculas denominadas sirtuins (do inglês silence information regulators). As sirtuins são ativadas quando o nível de energia da célula está baixo. Ela entra então em uma “situação de economia”, os genes reduzem a produção de várias proteínas e enzimas inclusive aquelas envolvidos com a apoptose, ou morte celular.

O que o resveratrol tem a ver com isso?

Segundo as novas pesquisas, o resveratrol atuaria ativando essas sirtuins (SIRT1) , ou seja teria um papel semelhante à restrição alimentar. De acordo com Leonard Guarente (cientista do laboratório de ciência e envelhecimento em Cambridge, Massachusetts nos Estados Unidos) não sabemos se a atuação do resveratrol na SIRT1 ocorre de forma direta ou através de outros compostos. “É fascinante pensar como estamos desvendando, na era da ciência e tecnologia, os benefícios de um hábito milenar de tomar vinho. Descobrir os mecanismos que ativam a SIRT1 poderá permitir o desenvolvimento de drogas importantes para doenças relacionadas ao envelhecimento afirma esse cientista”. Para  Joseph A. Baur (professor da Universidade da Pensilvãnia , EUA) o quebra-cabeças para explicar os efeitos benéficos do vinho tinto está longe de estar completo. Segundo Antonello Mai (professor da universidade Sapeienza em Roma, Itália) após a descoberta de que o resveratrol de fato aumenta a longevidade em diferentes organismos, vários estudos estão sendo realizados para verificar seus possíveis efeitos em câncer, doenças inflamatórias, neurodegeneração, metabolismo e doenças do envelhecimento. Esses estudos poderão permitir a descoberta de novos medicamentos.

Em resumo, há um consenso de que o resveratrol, presente no vinho tinto tem realmente um efeito benéfico na saúde. É claro que ele não substitui ter hábitos alimentares saudáveis e atividade física regular. Mas vamos convir que se a ideia é aumentar a expectativa e a qualidade de vida, melhor que seja tomando vinho tinto do que passando fome, concordam?

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Já não era sem tempo. Inúmeros crimes foram solucionados com base no perfil genético do suspeito, tanto no caso de comprovação quanto isenção de culpa. Não consigo entender a lógica daqueles que se opõem. De acordo com Dr. Fernando José da Costa, presidente da comissão de direito penal da OAB-SP, é completamente inconstitucional porque ninguém é obrigado a produzir provas contra si mesmo. Mas e o DNA em casos de suspeita de paternidade? A lei não diz que se o suposto pai negar-se a fornecer DNA, ele é considerado o pai biológico da criança? Não deveria valer o mesmo raciocínio para suspeitos de crimes? E a famosa premissa de “quem não deve, não teme”?

Quão confiável é o exame de DNA?

Se bem feito, a confiabilidade é praticamente 100%, mas é claro que isso vai depender do rigor da análise. A vantagem é que, em caso de dúvidas,ele pode ser sempre aperfeiçoado, isto é, aumenta-se o número de variantes genéticas a serem analisadas e comparadas. Se levarmos em conta que temos cerca de 3 milhões de variantes que distinguem uma pessoa da outra, não há possibilidade de termos duas pessoas com o mesmo perfil genético, com exceção de gêmeos idênticos.

Onde encontrar o DNA?

Temos DNA em todas as nossas células e, portanto, não é necessário um exame invasivo como coleta de sangue para extrair DNA. Podemos extraí-lo da mucosa bucal, da saliva, do bulbo capilar. Quando comemos ou bebemos deixamos também DNA no copo ou nos talheres. Lembro-me de um caso, que aconteceu na Holanda que ilustra bem a importância do DNA para identificar pessoas. Tratava-se de um funcionário de uma empresa que enviava semanalmente cartas anônimas ameaçando os diretores. Como selava o envelope com sua saliva não foi difícil extrair o DNA . O próximo passo era descobrir de quem se tratava. E para isso, usaram a seguinte estratégia: cada dia um grupo de funcionários era convidado para uma reunião onde era servido chá. Em seguida, seu DNA era retirado cuidadosamente de cada xícara. E foi assim que mataram a charada.

As informações do nosso DNA. Quais são os limites?

Acredito que a maioria de vocês é, como eu, favorável ao uso de DNA para esclarecer crimes. Mas a questão é: quais são os limites? Recentemente li um artigo de um jornalista americano propondo que os candidatos à presidência ou outros cargos públicos importantes tivessem seu genoma sequenciado e que as informações fossem tornadas públicas, assim, além de seu patrimônio financeiro também o genético deveria ser divulgado. A premissa por trás disso é que o povo, antes de votar, deveria saber se seu candidato tem mutações genéticas associadas a um risco aumentado de vir a apresentar alguma doença grave potencialmente letal ou que o impedisse de exercer seu mandato. Se isso fosse verdade, o eleitor deveria olhar com muito mais cuidado o candidato a vice, defende o jornalista em seu artigo. E mais ainda. Ele questiona a validade de se colher o DNA sem autorização caso o candidato se recusasse a fornecê-lo para análise. Não seria difícil.  Bastaria segui-lo de perto.  Hoje isso é proibido na maioria dos estados americanos, mas não há uma lei federal nos Estados Unidos que proíba essa prática, argumenta ele.

Quais são as perspectivas futuras?

Hoje sabemos que a nossa capacidade de previsão a partir do DNA ainda é muito limitada. Nunca teremos uma bola de cristal , mas com o avanço das pesquisas o nosso conhecimento vem aumentando.

Mas imaginemos que seja possível prever no futuro um grande número de doenças de início mais tardio, você seria a favor de obrigar os candidatos a presidência a terem seu patrimônio genético revelado? Até onde poderemos chegar? Primeiro, suspeitos de terem cometido crimes, depois candidatos a cargos públicos importantes. Qual será o próximo passo? Candidatos a empregos? A casamentos? Uma vez aberta a caixa de pandora, qual é o limite? O que você acha caro leitor?

“Prezada Senhora,

Meu irmão é portador da doença de Gaucher, em estado avançado, que foi diagnosticada no ano passado, quando ele estava com 64 anos de idade. Permito-me sugerir uma reportagem sobre esta doença, assunto de utilidade pública, que para meu espanto é desconhecida até da grande maioria dos senhores médicos. Tenho tentado em vão que veículos de comunicação a divulguem, onde resido. Ressalto que minha intenção na divulgação desta enfermidade começou no último dia 05, quando retornei da casa do meu irmão, depois de não vê-lo por mais de seis meses e constatar seu estado de saúde bem debilitado.”

A doença de Gaucher é uma doença genética pouco conhecida,  embora muito estudada. Para falar a respeito entrevistei um grande especialista no assunto, o Dr. Fernando Kok.

O senhor poderia explicar em palavras simples o que é a doença de Gaucher e qual é a sua incidência?

A doença de Gaucher é uma doença geneticamente determinada que é causada pela produção deficiente de uma enzima, uma proteína que aumenta a velocidade com que determinada reação química se dá no organismo. Na falta desta enzima ocorre acúmulo no organismo de substâncias que não conseguem ser degradadas pelas células e isto termina por comprometer o funcionamento de diversos órgãos e tecidos. É uma doença rara e sua incidência no Brasil não é conhecida. Sabe-se que atualmente mais de 500 indivíduos com doença de Gaucher se beneficiam do tratamento do Ministério da Saúde.

Como é a herança dessa doença?

A herança é autossomica recessiva, ou seja, é necessário que ambos os genitores tenham uma das suas duas cópias do gene responsável pela doença de Gaucher com mutação ou erro genético e que tanto o pai como a mãe transmitam esta cópia com defeito para seu filho. Desta forma, para que ocorra a doença de Gaucher, é necessário que a pessoa possua ambas as cópias do gene com a mutação.

Sabe-se que existe uma grande variabilidade clínica entre os afetados? Há uma explicação para essa observação?

Há realmente uma grande variabilidade na idade de início da doença de Gaucher, que pode ser manifestar desde antes do nascimento, afetando o desenvolvimento do feto, até após os 60 anos. Isto decorre de vários fatores, mas o principal parece ser o quanto restou de atividade residual da enzima.  De modo geral, quanto mais baixa a sua atividade, mais precocemente se manifestarão os sintomas. Além disto, outros fatores podem contribuir para esta variabilidade, entre os quais a existência de genes que modifiquem a intensidade da doença.

 Qual é o resultado clínico da reposição enzimática nos pacientes acometidos? Ela é eficiente para todos os casos?

Para indivíduos que apresentem a forma puramente visceral da doença (aumento do fígado, baço e alterações ósseas), a reposição enzimática é muito eficiente. No entanto, nas formas mais raras em que os pacientes também têm sintomas neurológicos, a resposta à reposição enzimática não é boa.

 O transplante de células-tronco poderia ser um tratamento futuro para esses pacientes?

Antes do aparecimento da reposição enzimática, era possível obter-se bons resultados no tratamento da forma visceral da doença de Gaucher com o transplante de medula óssea (que é um procedimento em que se substitui as células da medula óssea do indivíduo por células de um doador que não tenha a doença). Com  isto, o indivíduo passa a ter um conjunto de células que produz a enzima deficiente e desta forma corrige-se, ao menos parcialmente, o defeito genético. No entanto, esse procedimento envolve um elevado risco para o receptor do transplante, e sua realização não mais se justifica, tendo em vista o bom resultado da reposição enzimática.