A síndrome de Rett, que afeta cerca de 1 em cada 10.000 a 20.000 meninas ao redor do mundo é caracterizada por uma perda cognitiva e motora que em geral inicia-se no primeiro ano de vida. Crianças afetadas em geral não aprendem a falar, têm dificuldades para andar e muitas desenvolvem problemas respiratórios. Um comportamento característico nesses pacientes é  um movimento constante de esfregar as mãos como se as estivessem lavando.  Uma pesquisa realizada por cientistas americanos, liderada por Jonathan Kipnis, publicada na revista Nature (março de 2012) acaba de mostrar que transplante de células-tronco da medula óssea conseguem reverter os sintomas em modelo  de camundongo com síndrome de Rett.

Por que  meninas são preferencialmente afetadas?

Durante muito tempo não se entendia porque aparentemente só meninas eram afetadas até que em 1999 descobriu-se o gene responsável por essa síndrome, o MECP2, no cromossomo X.  Esse gene expressa-se em vários tecidos, mas é no cérebro que ele é mais ativo e por isso o comprometimento neurodegenerativo.Como as meninas têm duas cópias do cromossomo X, se elas tiveram uma mutação no gene MECP2 em um dos cromossomos X, a segunda cópia ainda consegue manter parcialmente as funções. Entretanto, no caso dos meninos como eles só têm um cromossomo X, não possuem uma cópia normal e por isso a mutação neles resulta em um quadro muito mais grave, frequentemente letal. Surpreendentemente, alguns anos atrás, antes da descoberta do gene,  identificamos no Centro do Genoma um menino com síndrome de Rett. Depois descobrimos que esse menino tinha por acaso uma constituição cromossômica XXY e, portanto, um dos cromossomos X tinha uma cópia normal do gene.

Qual foi a hipótese testada por esses pesquisadores?

Um trabalho anterior sugere que células do tecido cerebral, denominado glia, contribuem para a patologia da doença de Rett. Aliás, acredita-se hoje que outras síndromes onde há neurodegeneração poderiam ser causadas por problemas na glia. De acordo com os cientistas responsáveis por essa nova pesquisa publicada agora pelo Dr. Kipnis, a síndrome de Rett seria causada por células específicas da glia, classificadas como microglia, um tipo de células do sistema imunológico do cérebro, que tem como função a remoção de detritos deixados após a morte celular. No caso da síndrome de Rett, as células da microglia, quando alteradas pela mutação, contribuíriam para a destruição dos neurônios.

Como foi feito o experimento?

Para testar essa hipótese os pesquisadores destruíram – por meio de radiação –  a medula óssea  e a microglia de camundongos dos dois sexos  com síndrome de Rett (modificados geneticamente) e a substituíram por uma medula óssea com a cópia normal desse gene, retirada de camundongos normais. Camundongos machos sem a cópia do gene MECP2 geralmente morrem com dois meses. As fêmeas  têm um quadro mais leve e os distúrbios de comportamento tornam-se evidentes  entre 4 e 6 meses de idade.

O que foi observado?

Houve um efeito benéfico nos animais dos dois sexos. Os machos tiveram uma sobrevida de até um ano. Os animais tratados respiravam melhor e ganharam mais peso em comparação com os controles não tratados.  Por outro lado, nas fêmeas que só têm uma cópia funcional do gene MECP2 desenvolvem os sintomas mais tarde que os machos. Nelas o transplante de medula óssea melhorou o andar, a respiração e o ganho de peso.

Sistema  imune ou microglia?

Para descobrir se a melhora era devido ao sistema imunológico como um todo ou a substituição especificamente da microglia os pesquisadores fizeram outro experimento onde os camundongos não eram submetidos à irradiação da microglia, mas somente da medula óssea. Nesses animais não se observou nenhum efeito positivo do transplante, comprovando assim a hipótese inicial dos pesquisadores.

São resultados ainda preliminares

A equipe ficou entusiasmada com os resultados imaginando uma possível aplicação em seres humanos – uma droga que pudesse melhorar a função da microglia. Mas eles festejam com cautela. Camundongos são muito diferentes de seres humanos e ainda serão necessárias muitas pesquisas antes de uma aplicação em seres humanos.

Como interpretar o seu genoma? Guarde o DNA de seus pais e avós

Segundo uma pesquisa recente realizada por pesquisadores americanos  (Science Translational Medicine, 2 de Abril) a análise do genoma humano teria  pouco valor para estimar o risco de se desenvolver algumas doenças comuns como câncer e diabetes, entre outras.  Para chegar a essa conclusão, os cientistas, liderados por Bert Vogelstein e Victor Velculescu, coletaram dados médicos de 53.666 pares de gêmeos ao redor do mundo. A ideia dessa pesquisa era avaliar que fração da população iria beneficiar-se do sequenciamento do genoma humano. Como na minha opinião a demanda será grande, estimar o valor preditivo de tais exames é uma questão importante. A matéria chamou a atenção da mídia e de  muitos geneticistas, é claro. Vamos por partes.

Como os cientistas americanos chegaram a essa conclusão?

Em primeiro lugar é preciso deixar claro que embora os gêmeos tenham sido comparados, não houve uma análise real dos seus genomas.  O que os cientistas fizeram foi desenvolver uma fórmula matemática para estimar o risco mínimo e máximo para 24 doenças incluindo vários tipos de câncer, cardiopatias, doença de Alzheimer e diabetes entre outras. Como gêmeos idênticos ou monozigóticos possuem o mesmo genoma, a estratégia foi verificar quão frequentemente eles desenvolvem a mesma doença. De acordo com os pesquisadores um resultado é considerado positivo se a pessoa tiver uma chance de 10% ou mais de vir a desenvolver aquela doença. E os resultados dessa pesquisa mostraram que  a maioria das pessoas testadas teriam testes negativos para essas doenças. Isto é, seu risco seria o mesmo que o da população em geral e, portanto, o estudo do seu genoma não teria muita utilidade.

Quais são as dificuldades?

Temos no nosso genoma cerca de 3 milhões de variantes que determinam que uma pessoa seja diferente da outra. Muitas delas são responsáveis  por nossas características físicas, tais como altura, cor de pele, olhos e de cabelo, formato de nariz e assim por diante.  E outras contribuem a que tenhamos um risco maior ou menor de virmos a desenvolver certas doenças. Com 3 milhões de variantes, separar o joio do trigo não é fácil. Saber quais são as variantes que determinam simplesmente características físicas ou a variabilidade entre as pessoas daquelas associadas a risco maior de doenças. Como contornar isso?

A comparação com o genoma de parentes mais velhos

Recentemente atendemos uma familia onde, por acaso, o exame de DNA revelou que um homem de 44 anos, pai normal de uma paciente, tinha uma mutação em um gene que estaria associada a uma forma de distrofia muscular progressiva. Acontece que esse senhor, era absolutamente saudável, sem nenhum sinal de fraqueza muscular. A nossa dúvida então era se ele era uma exceção ou se realmente aquela mutação não era algo para se preocupar. Como tirar isso a limpo? Ao levantar a sua genealogia, descobrimos que ele tinha vários parentes mais velhos, todos saudáveis. Será que algum deles também era portador daquela mutação ou ela havia surgido nele pela primeira vez? Só havia um meio de descobrir. Analisar o DNA de seus parentes. Foi o que fizemos.  E o que descobrimos? Vários deles possuíam a mesma mutação e todos eram saudáveis. Concluímos para alívio de todos que tratava-se de mais uma variante  “inofensiva” e não uma mutação patogênica. A análise do DNA dos parentes mais velhos  foi fundamental

Guarde o DNA de seus pais e avós

Já falei em colunas anteriores que estamos coletando para análise o DNA  de pessoas saudáveis de mais de 80 anos, os “80 mais”, como os chamo .  Eles também poderão nos fornecer dados fundamentais em relação ao valor preditivo de variantes encontradas em pessoas mais jovens. Mas são dados populacionais.

A Mayo Clinic, nos Estados Unidos, recentemente publicou uma matéria segundo a qual eles pretendiam ter os dados do sequenciamento genômico de cada paciente nas suas fichas médicas. Enquando debatem como será feita a análise, todos concordam que  a história familiar de doenças cardíacas, diabetes ou algumas formas de cancer ainda é fundamental. A minha sugestão? Se você pretende sequenciar seu DNA  guarde  juntamente com a história médica o DNA de seus parentes mais velhos. Ele poderá fornecer informações preciosas.

E se você ainda quiser participar da pesquisa dos “80 mais” entre em contato conosco: 80mais@gmail.com

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Hsp72 preserva a função muscular e diminui a progressão em distrofias musculares graves

É esse o título do trabalho que acaba de ser publicado na revista Nature por um grupo de pesquisadores da Austrália, Reino Unido e Canadá.  Nessa pesquisa os cientistas mostram que o aumento de expressão da proteína Hsp72 preserva a força muscular e melhora a patologia distrófica em dois modelos de camundongos afetados por distrofia muscular. Interessante é que os cientistas sugerem que  a produção dessa proteína poderia  ser induzida por uma droga, BGP-15,  atualmente  em teste para o tratamento de diabetes.

Recordando

As distrofias musculares progressivas (DMP)  incluem um grupo de dezenas de doenças genéticas caracterizadas por uma degeneração progressiva da musculatura.  Existem formas que se iniciam na idade adulta com uma progressão lenta, mas nas formas infantis, como na distrofia de Duchenne (DMD), que só atinge meninos, os sintomas iniciam-se nos primeiros anos de vida e a evolução é rápida. Geralmente a mãe nota que a criança está caindo muito e as dificuldades vão aumentando de modo que ao redor dos 10 ou 12 anos os meninos perdem a capacidade para andar. Nas fases mais adiantadas há comprometimento cardíaco e respiratório. Embora a sobrevida tem aumentado muito, achar novos tratamentos tem sido uma busca incessante dos pesquisadores.

Influxo de cálcio

Existem muitas hipóteses para explicar a degeneração muscular que ocorre na DMD. Sabemos que a mutação leva a ausência de uma proteína fundamental para a manutenção da membrana celular (capa que recobre as células musculares) e que foi denominada distrofina. Uma das consequências é um aumento da permeabilidade da membrana e com isso  há um aumento de entrada do cálcio para dentro da célula causando inflamação, ciclos de degeneração e regeneração (que aos poucos deixa de ser efetiva)  e infiltração de material não contrátil nas células.  Aos poucos as células musculares vão sendo substituídas por gordura e tecido conjuntivo e por isso a perda da força muscular.

Qual foi a hipótese testada

Para testar sua hipótese, os cientistas utilizaram dois modelos de camundongos distróficos: mdx e dko. Embora os dois modelos  não tenham distrofina no músculo, somente os camundongos dko são muito afetados. Os mdx só apresentam fraqueza na musculatura do diafragma. Os pesquisadores verificaram que uma proteína responsável pela remoção de cálcio intracelular denominada SERCA (do inglês sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca ²⁺ -ATPase) não é funcional no músculo dos dois modelos de camundongos com distrofia.  Descobriram também que Hsp72 interage com SERCA na tentativa de  preservar sua função em condições de stress. O que quiseram então testar era se o aumento da Hsp72 também aumentaria a atividade da SERCA  beneficiando o músculo distrófico.

Como foram feitos os experimentos?

Primeiro os cientistas cruzaram camundongos mdx com camundongos transgênicos que têm uma expressão aumentada de Hsp72.  Observaram então que o diafragma dos animais com aumento de Hsp72 era significantemente melhor do que dos controles normais, um resultado animador. A partir dessa observação os cientistas resolveram testar se a administração de uma droga, denominada BGP-15, que aumenta a atividade da Hsp72 também seria benéfica. Trataram camundongos mdx por algumas semanas e novamente observaram uma melhora no diafragma e na força dos animais tratados.

Qual foi o próximo passo?

Queriam também saber se essa droga teria efeito clínico no outro modelo grave de distrofia muscular, o camundongo dko. Neles também houve efeito benéfico da droga. Além do aumento de sobrevida houve uma diminuição considerável na curvatura lombar.

São resultados ainda preliminares

Os cientistas concluem que o aumento de expressão da Hsp72 , através do uso de BGP-15  poderia ter um efeito terapêutico benéfico nas distrofias, usado isoladamente ou em conjunto com outras terapias, inclusive terapia gênica e celular. Não seria uma cura mas a esperança é poder retardar a progressão  da doença. Recebo emails de pessoas dizendo: chega de experimentos em ratinhos. Vamos iniciar tratamentos em humanos. Concordo que temos pressa. Chegaremos lá, mas com cautela.

Acabo de chegar de Paris onde participei da 14^a edição do prêmio L’Oréal/Unesco para mulheres na ciência. Ele foi instituído em 1998. Cinco cientistas, representando a África, Ásia, Europa, América Latina e América do Norte são agraciadas todos os anos.  Trata-se de  um reconhecimento internacional de excelência científica. De fato duas cientistas receberam o prêmio Nobel em seguida: a doutora Elizabeth Blackburn dos Estados Unidos  por suas pesquisas em telômeros e telomerase ( já falei disso em colunas anteriores ) e doutora Ada Yonath de Israel por suas pesquisas em química.

Como é o processo seletivo?

Desde que fui agraciada com esse prêmio em 2001, tenho feito parte do júri que seleciona as próximas vencedoras. Confesso que  a escolha  nem sempre é fácil, mas para mim fazer parte desse júri tem sido uma experiência fantástica. O presidente fundador do júri é o professor Christian de Duve, prêmio Nobel de medicina, em 1974.  É agora o presidente honorário. Aos 95 anos, ele mantém uma memória e lucidez impressionantes. Confesso que gostaria de ter genes como os dele. O presidente atual do júri, é o doutor Gunter Blobel, também prêmio Nobel  de medicina, em 1999.

Além de cientistas excepcionais são também seres humanos fantásticos. Conversar com eles é um aprendizado constante. Os outros membros do júri, 17 ao todo, são cientistas representando os cinco continentes: mulheres, que foram premiadas em anos anteriores, mas também cientistas do sexo masculino. Afinal das contas, apesar do prêmio ter sido instituído para promover mulheres na ciência, não podemos discriminar os homens. Para concorrer, as cientistas precisam ter sido indicadas, por outros pesquisadores reconhecidos, sociedades científicas  ou instituições acadêmicas. O critério para decidir  leva em conta não só a excelência científica, mas também o impacto social das suas descobertas principalmente em caso de empate. No fim de setembro de 2011, escolhemos as cinco vencedoras de 2012. Não conhecia pessoalmente nenhuma delas. Só agora, na festa da premiação, um evento sempre marcante que reúne cerca de 2000 pessoas na sede da Unesco, em Paris,  tive a chance de conhecê-las pessoalmente. Quem são essas finalistas?

Jill Margaret Farrant, foi a ganhadora da África e países árabes

Ela pesquisa plantas muito especiais, chamadas plantas da ressurreição (do inglês resurrection plants). Foram chamadas assim porque essas plantas possuem uma característica incrível. Conseguem resistir muito tempo em ambientes sem água. Suas folhas secam e você  jura que estão  mortas. Mas se tiverem contato com água, após 24 a 72 horas  renascem e voltam a ficar verdes como se nada tivesse ocorrido. Para ilustrar suas experiências a doutora Farrant deu a cada um de nós um galhinho seco. “Coloquem na água e vejam o que  vai acontecer”,  disse. Foi o que fizemos. Após 24 horas em um copinho de água lá estavam elas vivas e  verdejantes. Pudemos comprovar de fato o renascimento  fantástico dessas plantinhas. Fascinante. A  pesquisa de Jill tem contribuído para entender quais são os genes e mecanismos responsáveis por esse renascimento que parece milagroso. O próximo passo será  tentar, por técnica de engenharia genética, transferir essa característica para  outras plantas. Não é difícil imaginar o impacto disso para combater a fome mundial. Já imaginaram que fantástico ter cereais  como o milho, trigo e arroz ou frutas sobrevivendo em regiões secas e áridas? Estou convencida que nem aqueles que são contra as plantas transgênicas poderão se opor .

Ingrid Scheffer foi escolhida a melhor cientista da Ásia e Região Pacífica

A doutora Scheffer, uma neurologista pediátrica, foi selecionada por suas  importantes descobertas na epilepsia, um mal que atinge mais de 50 milhões de pessoas no mundo. Elas podem ter origem genética, ambiental (resultantes de um trauma) ou mais frequentemente serem  causadas por um mecanismo multifatorial, isto é, a interação entre genes e ambiente. Em colaboração com outros pesquisadores, a doutora Ingrid identificou vários genes  novos que causam epilepsia. Descobriu que  algumas formas são causadas por  alteração no transporte de sódio. Suas descobertas estão  abrindo caminhos importantes para novas estratégias terapêuticas.

Frances Mary ASHCROFT, do Reino Unido, foi a ganhadora da Europa

Essa cientista foi escolhida por suas contribuições fundamentais nas pesquisas em diabetes, principalmente uma forma grave de diabetes neonatal. A doutora Ashcroft  descobriu como a glucose estimula a secreção de insulina e porque esse mecanismo não funciona na forma neonatal de diabetes. O fantástico é que a partir dessa descoberta  ela conseguiu um novo tratamento para as crianças afetadas. Ao invés de múltiplas injeções de insulina por dia, elas passaram a tratar-se com uma a duas pílulas diariamente. Para quem, como eu,  tem como objetivo transformar a pesquisa básica em tratamento não pode haver nada de mais gratificante. Trata-se do maior prêmio almejado por nós, cientistas.

Susana López Charretón, da Cidade do México, foi escolhida como a melhor cientista da América Latina

A doutora Susana estuda mecanismos de infecção por vírus, principalmente um específico, o rotavirus, responsável pela diarreia, que mata milhões de crianças principalmente nos países subdesenvolvidos. Estima-se que ele é a causa de morte de 600.000 crianças por ano e de patologias graves em outras 2 milhões. A pesquisa dessa cientista tem contribuído  para desvendar os mecanismos que esses vírus usam para infectar as células e multiplicar-se rapidamente. Entender essas interações é o primeiro passo para interromper o processo e prevenir assim a ocorrência dessas infecções. A  importância dessa pesquisa, principalmente nos países pobres é indiscutível.

Bonnie Bassler , foi eleita a melhor cientista da América do Norte

Essa pesquisadora, que descobriu como as bactérias se comunicam, possui  ela própria o dom da comunicação.  E com muito humor. Convenceu-nos a todos que as bactérias podem ser criaturas fantásticas. Quando falamos desses minúsculos seres  lembramos sempre daquelas patogênicas, que causam doenças. Esquecemos que muitas delas são benéficas, como as do nosso intestino. Para começo de conversa, temos 10 vezes mais bactérias que convivem dentro ou ao redor do nosso corpo do que células. Dito assim, podemos concluir que somos só 10% humanos, salienta a doutora Bassler.  O que essa cientista descobriu é que as bactérias não conseguem atuar sozinhas. Elas precisam agir em grupo. Elas sabem disso (às vezes  até melhor do que nós) e para conseguir seus objetivos comunicam-se entre elas- através de uma linguagem química. E é essa foi justamente a grande descoberta de Bassler.  Descobrir e entender como as bactérias se comunicam permitirá atuar nas duas frentes: aprimorar a comunicação das bactérias úteis ao homem e interromper “a conversa” das patogênicas. Uma pesquisa que promete.

Parabéns a essas cinco mulheres

Conhecê-las de perto, ouvi-las, compartilhar seu entusiasmo e paixão pela pesquisa e pela ciência  é uma emoção que se renova a cada premiação. Um dos grandes objetivos desse prêmio é motivar jovens a serem cientistas. Posso garantir que é uma aventura fascinante.