Há anos estamos batalhando para melhorar e agilizar as importações para insumos de pesquisas. Já tivemos avanços significativos, mas ainda estamos longe do ideal praticado nos países do primeiro mundo e com os quais queremos interagir cada vez. Nesse sentido, o programa CIÊNCIA SEM FRONTEIRAS, uma iniciativa apoiada pela presidente Dilma, merece ser aplaudida. No dia 1 de agosto escrevi  a respeito. Mas para darmos um salto qualitativo e podermos pesquisar nas mesmas condições que os cientistas do primeiro mundo precisamos destravar as importações de insumos para pesquisas. Vou tentar fazer um paralelo.

Imagine que você queira inventar uma receita nova de bolo

Você junta todos os ingredientes, compra o que estiver faltando e vai para a cozinha. Logo saberá se o resultado foi um sucesso, se um ou outro ingrediente deve ser substituído ou se a receita toda merece ir para o lixo. Agora imagine que você tenha que aguardar três meses para conseguir os ingredientes. Ás vezes, falta só um tempero específico que é essencial para aquela receita. Quando ele chega, os outros que você tinha em casa já  estragaram. E você tem que comprar tudo de novo gerando um enorme desperdício. Se a receita for um sucesso pode ter valido a pena esperar, sempre com o risco de que outra pessoa que tem acesso imediato aos ingredientes já tenha tido a mesma ideia e a possibilidade de testá-la antes de você. Há ainda a possibilidade de a receita não prestar e você desperdiçou um tempo enorme para chegar a essa conclusão, um tempo que poderia ter sido usado para testar novas ideias. É por isso que lutamos para poder realizar as nossas pesquisas no Brasil. Algo que pode acontecer desde que haja vontade política.

Podemos fazer muito mais com menos

Há algum tempo endereçamos um documento — assinado pelo também geneticista Miguel Mitne-Neto e por mim —  relatando essas dificuldades  ao deputado federal Romário, que juntamente com a deputada Mara Gabrilli, resolveu abraçar essa causa. Sorte nossa. Esse documento levou a um projeto de lei (4411/2012) que foi submetido por esses deputados em setembro de 2012 . O pontapé inicial desse grande jogador de futebol era o que precisávamos. Ele demonstrou que poderia fazer muito mais pelo nosso país do que ser só  um grande esportista. Se a lei for aprovada poderemos ter  inúmeros gols da ciência brasileira. A partir daí começou uma grande mobilização da comunidade científica e das entidades de pacientes para implementar uma lei que nos permita importar material de pesquisas sem burocracia ou demoras, do mesmo modo que se importam livros. Vou repetir a receita que proponho, descrita na minha coluna de 1⁰ de agosto e que é muito simples .

1) Todos os pesquisadores brasileiros nas universidades ou institutos de pesquisas estão cadastrados no sistema Lattes do CNPq, uma plataforma excelente. Basta colocar o nome e aparece a sua biografia científica e linhas de pesquisa.

2) Com raras exceções, os reagentes necessários para as pesquisas são conhecidos, catalogados e já aprovados por agências reguladoras nacionais e internacionais. Bastaria ter uma lista de todos eles em bancos de dados acessíveis para qualquer pesquisador, via internet.

3) As agências financiadoras ao apoiar e destinar recursos aos projetos de pesquisas alocam um certo montante para material importado. Porque não vincular esse valor a um cartão de crédito com o nome do pesquisador responsável no mesmo limite aprovado para pesquisa?

Como seria na prática o programa?

Toda vez que um pesquisador – já cadastrado – precisasse de um reagente bastaria colocar o nome do produto e solicitar sua importação. O programa Importação sem Fronteiras localizaria o código do material, o fabricante e deduziria o valor do total de verbas de importação do pesquisador. E o melhor de tudo. O produto poderia ser entregue diretamente ao pesquisador pelo fabricante, no seu laboratório, sem ter que passar por alfândega, despachante e outros entraves burocráticos. Do mesmo modo que se importam livros.

Se você estiver de acordo, apoie essa iniciativa . Assine o manifesto aqui

No momento que escrevi essa coluna já tínhamos mais de 11.000 assinaturas . Quanto maior o número maior a chance de aprovarmos essa lei e de contribuir para a melhoria da ciência brasileira.

Vou aproveitar para me despedir de vocês queridos leitores.

Foram cinco anos fantásticos, escrevendo em VEJA.com, dialogando com vocês, tentando traduzir os jargões científicos numa linguagem mais acessível. Entretanto, outros compromissos me aguardam. Continuarei a mandar mensagens pelo twitter (twitter.com/mayanazatz ) e a escrever no site do genoma (http: genoma.ib.usp.br). Aguardo vocês lá.

O que essas três coisas têm em comum? Vamos lá. Como vocês sabem, trabalho com pacientes e pesquisas em doenças neuromusculares (DNM) há muitos anos. Só para terem uma ideia já atendemos mais de 25.000 pessoas afetadas desde que essas pesquisas foram iniciadas. A partir de  2000 as famílias vêm sendo atendidas no Centro do Genoma Humano da USP. Estabelecer um diagnóstico de DNM, dizer a um paciente ou aos seus pais – no caso de uma criança -  que trata-se de uma doença progressiva para a qual ainda não há cura é sempre um choque. Passado o susto inicial, algumas pessoas aprendem a lidar com isso de maneira admirável: sem queixas, sem afastar-se do convívio social,  sem perder o bom humor ou  a alegria de viver. Adoro conversar com essas pessoas. Elas me enchem de entusiasmo e de uma motivação para continuar nas pesquisas. Mas para alguns, aprender a conviver com uma doença neuromuscular pode ser muito difícil. O fardo a ser carregado às vezes parece pesado demais. Outros, após uma revolta inicial, entram em um quadro depressivo, de resignação ou de alienação. E é aí que entra a psicanálise.

Desde 2006 estabelecemos uma parceria com o IPLA (Instituto da Psicanálise Lacaniana ) presidido pelo psicanalista  Jorge Forbes

Tudo começou quando Jorge Forbes me ligou e perguntou: “Você acredita no determinismo genético?” “Claro que não.Quem te falou uma besteira dessas?”, foi minha resposta imediata. “Então podemos estabelecer uma parceria”, retrucou Jorge Forbes. “Acredito que a psicanálise poderá ajudar os pacientes e as famílias com DNM que vocês atendem no Centro do Genoma. Vamos tentar”?

Confesso que fiquei dividida. Como reagirão os nossos pacientes com a proposta? Será que vão achar que os julgamos loucos? O que será que esse Jorge Forbes vai dizer aos nossos pacientes? Mas, além da vontade de tentar ajudar nossas famílias, o espírito científico prevaleceu. Precisava ver para crer.  E iniciamos essa parceria. Na primeira consulta o atendimento era (e continua sendo) sempre feito por Jorge Forbes e a minha pessoa, muitas vezes uma presença silenciosa. Em seguida o paciente é atendido por alguém da fantástica equipe de psicanalistas orientados por Jorge Forbes e revemos o paciente três meses depois. E é aí que entra  SERELEPE.

SERELEPE é o livro escrito por Edione de Castro Souza e que acaba de ser lançado

Edione foi uma das primeiras pacientes atendidas por Jorge Forbes e sua equipe no Centro do Genoma. Ela tem um tipo de distrofia chamada de cinturas – que afeta as cinturas escapular e pélvica, causando perda muscular e fraqueza nos braços e pernas. Hoje, Edione, que tem 49 anos,  depende de uma cadeira de rodas para se locomover. Na primeira consulta duvidei que a psicanálise ou qualquer outro tratamento pudesse alterar o sentimento de “tudo é difícil” que emanava de  Edione. Ela estava contaminada pelo vírus que Jorge Forbes  apelidou de RC: resignação e compaixão (segundo ele, em homenagem discreta, também, a Roberto Carlos). Forbes inventou um tratamento psicanalítico de choque contra o vírus RC, batizou-so de  “Desautorizando o sofrimento prêt-à-porter”. E o choque já é na primeira consulta. A técnica é tirar o paciente da zona de conforto. Deixá-lo profundamente incomodado, com a pulga atrás da orelha. Para mim é sempre uma surpresa. Nunca sei onde o Dr. Forbes irá “cutucar”. Mas os resultados que venho acompanhando com inúmeros pacientes têm sido surpreendentes. O livro SERELEPE que Edione, aquela que achava tudo muito difícil, acaba de escrever é uma prova disso.

“No sertão do Ceará, num sitio chamado Jatobá, cresceu uma menina de pernas finas e magrinhas”

É assim que Edione resume sua narrativa na contra-capa do livro. E continua…. “Mesmo com as ordens severas de seus pais, cultivou em si um espírito arteiro, capaz de fazer arrumações de todos os tipos, travando um duelo com seus medos  para alcançar seus sonhos. Mas quem é essa menina que sobe em pé de laranjeira para pegar, bem no alto das galhas, a última laranja? Vestindo-se de uma serelepe sem tamanho, esquecendo-se dos espinhos que fincavam em sua pele, e mesmo com o medo de rasgar o seu último vestido já remendado, Serelepe sobe ligeira, determinada a saborear as poucas gotas que a laranja, já amarelada, poderia lhe dar. Subiu, com o desejo e a persistência de vencer, com seu corpo franzino, desviando dos enormes espinhos da laranjeira da vida. Tropeçando, mas sem cair jamais.

Não vou contar o resto…. Leia o livro e divirta-se

Na semana passada me posicionei contra o sequenciamento do genoma de recém-nascidos ou crianças normais. Mas e adultos? Com a divulgação da nova pesquisa sobre os 1092 genomas de diferentes etnias, esse assunto voltou a ser discutido. Defendo que, a não ser no caso de doenças genéticas, essa decisão deve ser tomada por nós, quando adultos, e não por nossos pais, quando ainda somos crianças. No seu livro: The $ 1000 Genome, publicado em 2010, Kevin Davies avalia os impactos dessa nova revolução tecnológica. Você gostaria de sequenciar o seu genoma? Quais seriam os prós e os contra?

Os primeiros a terem seus genomas sequenciados foram Craig Venter e o James Watson

O custo na época era gigantesco, mas vamos convir que os dois tiveram uma participação fundamental em tudo que está ocorrendo hoje. James Watson – além  da descoberta da estrutura da dupla hélice do DNA em 1953, que lhe valeu o Prêmio Nobel em 1962, -  foi responsável no início, pelo projeto Genoma Humano que depois teve uma participação fundamental de Craig Venter à frente da empresa Celera. O que os seus genomas revelaram?

Venter descobriu que tinha olhos azuis  e variantes associadas a um comportamento antisocial

Além de tendência de ser dependente de drogas, Venter tem que eles chamam em inglês de novelty seeking genes ou genes que buscam novidades (na minha opinião uma variante que deve ser mais frequente em cientistas). Nenhuma dessas informações requer o sequenciamento de um genoma, concordam? Mas ele também descobriu que tem risco aumentado para  doença de Alzheimer (uma informação que não quero ter a meu respeito) e doença cardiovascular. Talvez a única informação útil é que ele é um metabolizador rápido de cafeína e portanto pode tomar doses altas sem sentir efeitos negativos. Também questiono se é necessário sequenciar o genoma para descobrir isso.

Watson não quis saber se tinha risco aumentado para doença de Alzheimer

Sua avó havia sido afetada por essa doença, mas ele descobriu que é um metabolizador lento de drogas antipsicóticas e betabloqueadores. Essa é uma informação que pode ser útil se ele tiver que tomar drogas para essa finalidade. Terá que tomar doses menores. Mas e se ele não tiver nunca que tomar essas drogas? Será que não seria mais fácil testar diretamente os genes envolvidos com o metabolismo dessas drogas do que analisar o genoma inteiro?

Os interesses comerciais estão sempre na vanguarda

Se por um lado, sequenciar um genoma hoje tem um custo relativamente baixo, interpretá-lo ainda teria um custo gigantesco. Na minha opinião, sequenciar o genoma de pessoas saudáveis, por divertimento para desvendar características físicas evidentes (como cor dos olhos, do cabelo, da pele ou tendência ou não para engordar) é colocar a carroça na frente dos burros. E nesse sentido o tempo é nosso aliado. O nosso DNA não vai mudar, mas o aprendizado que estamos obtendo tentando decifrá-lo tende a crescer dia a dia. Por exemplo, a pesquisa sobre os 1092 genomas de pessoas saudáveis com diferentes etnias revelou entre 130 a 400 variantes que alteram funções de proteínas. Sabemos agora que podemos ter essa variante e permanecermos saudáveis, uma informação que poderia trazer muitas dúvidas antes da análise desses 1092 genomas.

Será que quero sequenciar o meu próprio genoma?

Já me perguntaram várias vezes se já  fiz.  A resposta é não. E porque não? Sei que sou portadora de uma mutação no gene da fibrose cística, que em dose dupla é responsável por essa patologia. Mas meus filhos não herdaram essa mutação e, portanto, não preciso mais me preocupar com isso. Não quero saber se tenho risco aumentado para doença de Alzheimer. Iria me angustiar muito toda vez que esqueço algo. Não preciso saber se tenho risco aumentado para doença cardiovascular. Para quê? Procuro manter uma alimentação saudável e faço exercícios físicos. Não pretendo mudar esses hábitos em função de ter um risco aumentado ou diminuído para doença cardiovascular. Já sei qual é a cor dos meus olhos, cabelos e  pele e se tenho tendência ou não para engordar. Sei também quais são os efeitos da cafeína e quanto o meu organismo tolera café, sem necessidade de nenhuma informação genômica.

E você caro leitor? Está disposto a gastar 1000 dólares para ter essas informações?

Na semana passada, a revista Nature publicou o resultado de uma pesquisa internacional mostrando a variabilidade do genoma humano de 1092 pessoas de diferentes etnias. Esses estudos são extremamente importantes para nos ajudar a caracterizar e interpretar a quantidade gigantesca de informações que existe no DNA de cada um de nós. Por outro lado, a divulgação desses resultados e a possibilidade de sequenciar o genoma de uma pessoa a um custo de aproximadamente 1000 dólares vão atrair muitos consumidores curiosos em saber o que está escrito em seus genes. Antes de pagar por isto, é importante saber que o resultado pode proporcionar mais angústias e incertezas do que informações relevantes. Por exemplo, o que adianta saber que temos um risco aumentado para doença de Alzheimer ou Parkinson se não há nada que possamos fazer para evitá-lo? Não é preciso sequenciar o genoma para saber que é importante ter uma alimentação saudável, fazer exercícios físicos e manter a mente ativa. Mas esses exames estão sendo oferecidos por um número cada vez maior de laboratórios e provavelmente a concorrência entre eles poderá baixar ainda mais os custos dessas análises. E consequentemente atrair mais consumidores.

A empresa americana 23 and ME pretende oferecer esse serviço diretamente ao público

Segundo Anne Wojcicki, co-fundadora e diretora da 23 and ME, as informações sobre seu genoma são  suas. “Se você quiser deve ter o direito de obtê-las”. Sem necessidade de uma solicitação médica como é praxe para outros exames laboratoriais. Para o público em geral é muitas vezes difícil avaliar as promessas das ciências médicas oferecidas por firmas comerciais. Foi o que aconteceu por exemplo com os laboratórios que vendem promessas de tratamentos futuros para pais que pagarem para guardar o sangue do cordão umbilical de seus filhos e que provavelmente nunca será usado. Em relação ao sequenciamento do genoma, o que essas firmas não dizem é que interpretar os resultados é extremamente difícil. Uma grande parte do nosso genoma continua sendo um mistério e  a divulgação do projeto ENCODE mostrou que desvendá-lo pode ser ainda mais complicado do que pensávamos. Na prática isso significa que as estimativas de riscos para futuras doenças podem ser muito imprecisas.

Mas o que dizer de testar bebês ou crianças normais?

Essa é uma ideia defendida por Anne Wojcicki, claro que não sem isenção. Ela declarou que quer testar seus filhos para a doença de Parkinson porque seu marido é portador de uma mutação que lhe confere um risco de 80% de vir a desenvolver essa patologia. Portanto seus filhos têm um risco de 50% de herdar essa mutação.

Pergunto: qual é o benefício em saber que eles herdaram o gene para doença de Parkinson, 50 a 60 anos antes de sua possível manifestação? Será que não teremos tratamentos antes disso? E, se na vida adulta eles disserem que não queriam ter sido testados? Que não querem saber enquanto são jovens? Ao testar uma criança estamos tirando-lhe esse direito. A nossa experiência tem mostrado que muitos jovens adultos não querem saber se terão doenças de início tardio ainda sem tratamento.

Variantes associadas a um possível retardo mental

Lembro-me também do caso de um cientista famoso, reconhecidamente muito inteligente, que ao sequenciar seu genoma contou que descobriram que ele tinha uma variante que havia sido previamente associada a um retardamento mental importante. Foi motivo de riso em todos os presentes. Mas imaginem se essa variante estivesse presente em uma criança, ou em um caso de diagnóstico pré-natal? Qual seria o impacto dessa informação?

A variante ApoE4 aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer (DA)

A DA obedece a uma herança complexa ou multifatorial com interação de fatores genéticos e ambientais. Quem possui a variante ApoE4 tem um risco aumentado de vir a desenvolver essa patologia embora a sua presença não é determinística. É mais um teste que condeno que seja feito em crianças. Mas novamente essa não é a opinião de Anne Wojcicki. Seu argumento é que quem tem a variante tem maior risco de desenvolver a doença se sofrer traumas cerebrais. Então, segundo ela, se você souber que seu filho tem a variante deve evitar que faça esportes que aumentem o risco de traumatismo craniano como futebol americano, ou luta de box, por exemplo. Ou insistir para que ele use sempre um capacete. Ora, será que é preciso ter a variante APOE4 para tomar todos os cuidados possíveis para prevenir traumatismos cranianos em seus filhos?

E você caro leitor? O que acha? Pretende sequenciar o genoma de seus filhos?

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Na semana passada escrevi que a morte prematura de Keith Campbell,  que juntamente com Ian Wilmut clonou a ovelha Dolly, foi uma triste notícia. Recordando: esses dois pesquisadores mostraram pela primeira vez que era possível, a partir de uma célula diferenciada (a glândula mamária) gerar um clone do animal de onde havia sido retirada a célula. Em 1996 foi anunciado o nascimento da ovelha Dolly, o primeiro mamífero clonado. Na época, isso gerou notícias alarmantes: vão clonar seres humanos! Estão brincando de Deus!

Nada disso aconteceu e na realidade o grande feito de Keith Campbell e Ian Wilmut foi abrir o campo das pesquisas com células-tronco. Eles mostraram, pela primeira vez, que uma célula adulta poderia ser reprogramada e voltar ao estágio de célula embrionária, com potencial de formar qualquer tecido. Isso abriu o campo de pesquisas com células-tronco que hoje oferece esperança de tratamento para inúmeras doenças e condições. Na minha opinião, os dois também mereciam um prêmio Nobel. Infelizmente Campbell faleceu antes de recebê-lo. Mas o que tem isso a ver com as doenças mitocondriais?

Tudo começou com a técnica de transferência de núcleos que gerou a ovelha  Dolly

Para conseguir clonar a ovelha Dolly, os pesquisadores usaram uma técnica de transferência de núcleos. Isto é, retiraram o núcleo de uma célula da glândula mamária de Dolly que foi transferido para um óvulo sem núcleo. Esse óvulo foi então inserido no útero de uma outra ovelha. Não foi um processo fácil. Foram 277 tentativas, mas finalmente a experiência foi bem sucedida e a famosa Dolly foi gerada. Estava provado que, através da transferência de núcleos de uma célula já diferenciada para um óvulo sem núcleo, é possível reprogramar essa célula para que ela volte ao estágio de célula embrionária totipotente e seja capaz de gerar um indivíduo, se colocada em útero.

Depois disso foram realizadas inúmeras experiências frustradas para tentar reprogramar células com essa técnica – a chamada  clonagem terapêutica -  não para gerar clones, mas células-tronco pluripotentes em laboratório. Felizmente, Yamanaka descobriu uma maneira muito mais fácil de reprogramar células diferenciadas – as células IPS (induced pluripotent stem-cells) que lhe deram o prêmio Nobel. Mas não são as células IPS e sim a técnica de transferência de núcleos que poderá permitir a mulheres portadoras de doenças mitocondriais gerar descendentes saudáveis.

Como essa metodologia pode ajudar nas doenças mitocondriais?

Recordando, as mitocôndrias são estruturas que ficam nas células ao redor do núcleo (citoplasma) e que são uma fábrica de energia para a célula. Embora quase todo o nosso DNA esteja dentro do núcleo da célula, as mitocôndrias também possuem um tipo especial de DNA – o chamado DNA mitocondrial. Esse DNA praticamente não influencia as nossas características genéticas, mas mutações no DNA mitocondrial causam doenças que podem ser muito graves. Estima-se que elas atingem uma em cada 5.000 pessoas. Como as mitocôndrias são transmitidas através do óvulo (e não do espermatozoide), se uma mulher tiver um doença mitocondrial ela será transmitida a seus descendentes. Como prevenir?

A  transferência do núcleo de um óvulo com mitocôndrias  “alteradas” para outro com mitocôndrias sadias pode prevenir  a transmissão de doença mitocondrial para os descendentes

A estratégia de transferência de núcleos de um óvulo para outro já foi realizada com sucesso em macacos há três anos pela equipe coordenada  pelo pesquisador Shoukhrat Mitalipov. Na época, foram gerados quatro macacos que continuam saudáveis até hoje.  Agora, a mesma equipe conseguiu criar embriões humanos nos quais todas as mitocôndrias vieram de outra doadora.  Isto é, o núcleo do óvulo onde estão as informações genéticas foram retiradas do óvulo com mitocôndrias alteradas, transferido para um óvulo enucleado com mitocôndrias saudáveis e fertilizado então por um espermatozoide para criar um embrião. Os  embriões humanos não foram implantados em útero como no caso dos macacos, mas foram cultivados até  o estágio de blastocistos (cerca de 100 células) e geraram linhagens celulares aparentemente normais. A pesquisa acaba de ser publicada na revista Nature .

Ainda há problemas a serem resolvidos

Segundo os autores da pesquisa, cerca de 50% dos óvulos apresentaram problemas e não conseguiram ser fertilizados. Aparentemente os óvulos humanos seriam mais sensíveis do que os das macacas. Mas os cientistas responsáveis por essa experiência  afirmam que cerca de 20% dos óvulos produziram embriões que poderiam ter sido transferidos para um útero se a legislação já aprovasse essa técnica. Essa possibilidade, que está sendo chamada por alguns  de “bebês com três genitores” já está gerando novas questões éticas. Na realidade, a transferência de mitocôndrias saudáveis poderia ser comparada com um transplante de órgãos, nada mais do que isso. Mas para mulheres portadoras de doenças mitocondriais a aprovação dessa prática poderá lhes permitir gerar bebês saudáveis, algo que aguardam há muito tempo. Eu torço para que isso seja possível o quanto antes. E você: é a favor ou não da aprovação dessa tecnologia?

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Enquanto eu estava na Austrália participando de congresso internacional da World Muscle Society (WMS) recebi duas notícias: a morte prematura de Keith Campbell, o primeiro autor da pesquisa que resultou na ovelha clonada Dolly e o prêmio Nobel a Shinya Yamanaka, pela descoberta de  como reprogramar células-tronco adultas. Enquanto a primeira foi triste e inesperada, a segunda não foi surpresa. Cantei essa bola várias vezes. Acredito que todos os pesquisadores de células-tronco concordam que foi um prêmio muito merecido. Após o anúncio do Nobel recebi vários emails de pessoas contrárias às pesquisas com CTE, dizendo que agora não será mais necessário “destruir embriões”. A possibilidade de reprogramar células-tronco adultas para que  tenham características comparáveis com as de embrionárias abriu caminho para inúmeras pesquisas importantíssimas, mas elas não substituem as pesquisas com CTE, aquelas derivadas de embriões descartados. Yamanaka é o primeiro a afirmar  isso.

Recordando: qual foi a descoberta de Yamanaka?

Esse cientista descobriu que células-tronco adultas podiam ser reprogramadas e voltar a ter características semelhantes às CTE. A partir de células da pele (fibroblastos) e depois de inúmeras tentativas, Yamanaka e sua equipe conseguiu – ativando alguns genes – que células já diferenciadas voltassem a um estágio “pré-diferenciado” e passassem a comportar-se como células-tronco pluripotentes. Essas células que foram chamadas de IPS (do inglês induced pluripotent stem-cells ou células induzidas a pluripotentes) são capazes de formar qualquer linhagem celular, inclusive neurônios, uma característica que não existe nas células-tronco adultas. Mas a grande questão é se essas células poderiam ser usadas para terapia celular.

O que aconteceu depois de 2008?

Recordando, em maio de  2008  as pesquisas com CTE foram definitivamente aprovadas pelo Supremo Tribunal Federal (STF), em um julgamento histórico. Naquela época os opositores às pesquisas com CTE já defendiam que as células IPS (descobertas em 2006) iriam substituí-las. Não seria mais necessário destruir embriões, afirmavam eles. Mas trabalhos posteriores vem mostrando que esse não é o caso: as células IPS são semelhantes, mas não iguais. E isso tem sido provado justamente comparando-as com as células pluripotentes embrionárias.

O que vem mostrando as pesquisas?

Uma primeira pesquisa mostrando que elas guardam uma “memória” de onde foram retiradas e “preferem” se diferenciar naquele tecido foi publicada em setembro de 2010 pelo grupo do George Daley. Outras pesquisas publicadas posteriormente (Nature Cell Biology, maio de 2011) confirmaram esse achado e por isso brincam que elas “perdoam, mas não esquecem”. Isto é, se elas foram retiradas do fígado, por exemplo, irão diferenciar-se preferencialmente em células hepáticas, um comportamento diferente das CTE.

Uma outra pesquisa que foi publicada na revista Nature, liderada pelo Dr. Xu, mostrou que células IPS retiradas de camundongos foram rejeitadas quando reimplantadas em animais com a mesma constituição genética. Normalmente as verdadeiras células-tronco embrionárias, quando injetadas em camundongos formam um tipo especial de tumor, chamado de teratoma.

A presença do teratoma é a prova que as células injetadas são realmente pluripotentes, isto é, capazes de formar qualquer tecido. Entretanto, essas células IPS de camundongos, quando reinjetadas, ou não formaram teratomas ou formaram alguns que foram rejeitados pelo animal receptor.Isso porque esses teratomas estavam expressando genes que provocavam uma resposta imune.

Qual  foi então o grande achado de Yamanaka?

A  possibilidade de poder gerar qualquer linhagem celular de um paciente a partir de células já diferenciadas, como as da pele, abriu perspectivas de pesquisas antes inimagináveis. Podemos agora, no laboratório, estudar todos os tecidos de um paciente, sem usar nenhum método invasivo. As células passam a ser nossos pacientes. Com isso poderemos comparar diferentes tecidos de uma mesma pessoa e verificar como se expressam os genes nas diferentes células, porque um tecido é afetado e outro não, porque pessoas com a mesma mutação genética podem ter quadros clínicos totalmente discordantes. E o mais promissor é a possibilidade de testar diferentes estratégias e drogas para corrigir um defeito genético e observar o efeito diretamente. As células e não os pacientes são nossas cobaias. Nosso grupo recentemente publicou uma pesquisa mostrando o potencial das células IPS em uma forma familial de esclerose lateral amiotrófica .

CTE estão começando a mostrar seu lado terapêutico

Para os descrentes no potencial terapêutico das  CTE, é importante mostrar que elas estão começando a mostrar os primeiros resultados. Uma pesquisa recente demonstrou que CTE humanas foram capazes de regenerar a audição em roedores.

Por outro lado, os ensaios terapêuticos com células-tronco adultas vêm confirmando que elas realmente não são capazes de regenerar neurônios. No caso de doenças neuromusculares ou neurológicas, a expectativa é que confiram uma neuroproteção, isto é, ajudem a conservar os neurônios que ainda estão saudáveis, mas não de gerar novos, infelizmente. Portanto a luta para aprovar as pesquisas com CTE não foi em vão. Desde 2008 sabíamos que as células-tronco adultas não tinham o potencial para diferenciar-se em células nervosas e que as células IPS não poderiam substituir as CTE. Novos estudos realizados desde então confirmam isso.

As pesquisas com células-tronco embrionárias, adultas e as IPS  se complementam.

Todas essas pesquisas têm se mostrado igualmente importantes na busca de tratamentos para inúmeras condições e doenças que nos afligem. Serão necessárias muitas pesquisas antes de poder saber se células IPS poderão algum dia ser usadas para terapia celular. Mas a descoberta de Yamanaka, mostrando que é possível reprogramar células já diferenciadas para um estágio semelhante às embrionárias, tem uma importância incontestável. Ele certamente mereceu o prêmio Nobel. Acredito que todos os pesquisadores de células-tronco adultas e embrionárias concordam com isso. Além de um grande cientista, Shinya é uma pessoa extremamente simpática e com grande senso de humor. Esse ano, ao ser empossado como presidente da ISSCR (Internacional Society for Stem Cell Research), um cargo que é renovado anualmente, ele declarou: “Não se preocupem. Prometo não reprogramar a ISSCR”.  Palmas para ele e para o comitê da Academia do Nobel por reconhecer o valor de suas descobertas.

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Já foram publicados inúmeros trabalhos sobre os efeitos do café no nosso organismo. Alguns dizem que faz bem e outros que faz mal. Afinal onde está a verdade? Para tentar tirar isso a limpo um grupo de pesquisadores dos Estados Unidos analisou a taxa de mortalidade e causa mortis  em  um grupo de  cerca de 400.000 pessoas com  idade entre 50 e 71 anos. Essas pessoas foram acompanhadas por 13 anos: entre 1995 e 2008. O estudo coordenado por Rashmi Sinha foi publicado  na revista New England Journal of Medicine. Qual foi a conclusão do estudo?

Recordando

O café é uma das bebidas mais consumidas no mundo tanto nos Estados Unidos como no resto do planeta. Como o café contém cafeína, que é um estimulante, muitas pessoas o consideram como não saudável. Por outro lado o café é uma fonte rica de antioxidantes e outros compostos bioativos que poderiam ser importantes para combater doenças inflamatórias ou resistência a insulina. Alguns estudos sugerem que o café pode aumentar o risco de doenças cardíacas, mas os resultados são inconsistentes. Outros sugerem que o café poderia proteger o organismo contra diabetes, doenças inflamatórias, derrames e injúrias devido a acidentes, mas que não teria efeito em relação sobre o câncer. Em resumo,  há muita controvérsia a respeito. O objetivo do estudo conduzido pelo Dr. Rashmi foi analisar se havia uma associação entre o consumo de café e causa de morte.

Como era constituída a amostra ?

Foram incluídos na amostra 229.119 homens e 173.141 mulheres. De acordo com o consumo de café,  as pessoas foram divididas em categorias, desde zero (não consome café)  até 6 ou mais xícaras por dia. Além disso foram avaliadas várias outras variáveis como tabagismo, alimentação, prática de exercícios etc….  Um total de  52.515 pessoas morreram durante o estudo. Desses 33.371 eram homens e 18.784 mulheres.

A primeira análise mostrou que a taxa de mortalidade foi maior entre aqueles que consumiam café

Se você toma muito café (como eu) já deve ter se assustado. Mas calma aí. O que os pesquisadores observaram é que entre as pessoas que consomem muito café há uma grande porcentagem de fumantes (não é o meu caso). De fato, frequentemente vemos pessoas que quando querem largar o cigarro param também de tomar café porque dizem que os dois hábitos estão intimamente associados – tomar café estimula neles  a vontade de acender um cigarro. Mas o importante desse estudo é que, quando os fumantes  foram retirados da amostra, os resultados  foram o inverso. A taxa de mortalidade, nos dois sexos, incluindo doenças cardíacas, doenças respiratórias, derrame, diabetes, doenças inflamatórias , infecções e – surpreendentemente – acidentes também foi menor entre os consumidores de café. Ufa….  que alívio. Em resumo, entre aqueles que tomavam 6 ou mais xícaras , houve 10% menos  mortes entre os homens e 15% menos entre as mulheres.

Efeito da cafeina?

Um dado muito interessante é que os pesquisadores observaram que o efeito “benéfico” do café em reduzir a mortalidade foi o mesmo entre aqueles que tomavam café com cafeína ou descafeinado. Isso sugere que não seria a  cafeína a responsável por aumentar a longevidade,  mas como existem mais de 1000 substâncias no café é difícil saber quais seriam os efeitos de cada uma delas. Uma das hipóteses é que os antioxidantes, incluindo polifenóis, poderiam ser importantes. Além disso, há uma diferença entre o café americano, que é tomado em xícaras grandes, e o nosso que não pode ser esquecida. Será que a grande ingestão de líquidos junto com o café americano não poderia também ter um efeito benéfico?

Por outro lado, os autores não sabem explicar como o café poderia diminuir as mortes acidentais. A única coisa que me ocorre seria que o café deixa as pessoas mais alertas (ou mais “ligadas” na linguagem popular), mas esse efeito sempre foi atribuído à cafeína.

Você tem alguma outra sugestão, caro leitor?

 Toda vez que sai uma notícia sobre um novo tratamento para esclerose lateral amiotrófica (ELA), a doença que afeta o famoso cientista britânico Stephen Hawkins,  há um alvoroço entre os pacientes e seus familiares. Qualquer informação acende uma nova esperança. E não é à toa. Quem convive com a ELA sabe da importância dessas pesquisas. Inúmeros cientistas ao redor do mundo trabalham com esse objetivo: achar um tratamento para essa doença tão cruel. Mas sempre há os aproveitadores ou aqueles que querem fazer sensacionalismo. Como separar o joio do trigo? Foi com esse objetivo que resolvemos promover um  encontro – apoiado pelo Instituto Paulo Gontijo -  entre dois importantes pesquisadores internacionais de ELA  e os pacientes.

Essa interação foi programada após a exposição científica que coordenei durante a reunião da ISSCR – International Society of Stem sell Research -em São Paulo. Os dois cientistas convidados , Dr. Kevin Eggan, da Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, e o Dr. Dimitrius Karussis, de Jerusalém, (Hadassah Medical Organization), em Israel, aceitaram conversar com os pacientes após as suas exposições científicas. Nada melhor do que ouvir diretamente da fonte. E  cá  entre nós essa linguagem técnica pode ser bem “chata” para quem não é da área.

Quem são os cientistas e o que estão pesquisando?

O Dr. Eggan, um jovem pesquisador brilhante trabalha em pesquisas básicas. Ele está reprogramando células- tronco retiradas da pele (fibroblastos) de pacientes com ELA de modo a obter, em laboratório, neurônios dessas pessoas. É uma linha de pesquisas que também estamos realizando no Centro do genoma, iniciada por Miguel Mitne-Neto, que felizmente continua sendo um dos nossos grandes colaboradores.   Apresentei esses  nossos resultados durante o Congresso. Na prática, as células passam a ser nossos pacientes o que nos permite fazer inúmeros experimentos para descobrir o que há de errado, o que está matando os neurônios motores e como corrigir o defeito. Uma questão que ainda  intriga a todos é como explicar que mutações em diferentes genes (já foram descobertos 16 genes que causam ELA) podem ter o mesmo efeito: causar a morte dos neurônios motores. Mas o que mais nos interessa é tentar descobrir porque pessoas com a mesma mutação podem ter quadros clínicos muito diferentes. O que protege algumas pessoas dos defeitos deletérios da mutação? Quais são os genes protetores? O que fazem? Se descobrirmos poderemos abrir caminhos muito importantes na busca de novos tratamentos.

Quais são as pesquisas do Dr. Karussis?

O Dr. Karussis, médico neurologista,  é  grego, mas vive em Israel há mais de 20 anos. Há  6 meses ele iniciou os primeiros experimentos clínicos com pacientes. Segundo ele, foram dois anos para ter o protocolo aprovado pelas agências reguladoras de Israel, mas hoje essa pesquisa também tem o aval da FDA (agência reguladora dos EUA) em colaboração com cientistas americanos. Aprovar novos experimentos clínicos é um processo difícil e demorado em todos os países que se preocupam em minimizar todos os possíveis riscos de cada experiência clínica. Embora muitos se ofereçam para isso, repito: paciente não é cobaia.

Nessa primeira fase, o que se testa é a segurança do procedimento em um grupo pequeno de pacientes, antes de se iniciar a fase II ou III em um grupo maior com grupos controles pareados. O Dr. Karussis está injetando células-tronco retiradas do próprio paciente (medula óssea que é o tutano do osso) – que chamamos de transplante autólogo. As células são retiradas e cultivadas com fatores especiais que, segundo o Dr. Karussis, aumentam o seu potencial neurotrófico, visando a proteção dos neurônios motores. A vantagem de se usar as células do próprio paciente é assegurar-se que não haverá rejeição. A desvantagem é que em alguns casos são pacientes já idosos. Será que suas células poderão trazer os mesmos benefícios que células jovens? Esta é uma das minhas questões.

Como está sendo feita a pesquisa e o que está sendo obervado?

Por enquanto são 12 pacientes que estão sendo seguidos há 6 meses. Esses pacientes foram divididos em dois grupos: no primeiro grupo, as injeções são intratecais (são injetadas na região lombar, no líquido espinhal); no segundo grupo são injeções musculares, em um braço e uma perna.  Os resultados preliminares ainda não permitem nenhuma conclusão. Aparentemente o braço e a perna injetados parecem ter mais músculo que o membro colateral que não foi injetado, mas isso ainda precisa ser confirmado. Alguns pacientes mostraram melhora e depois estabilizaram.  Em outros não houve efeito, diz o Prof. Karussis. Em resumo nessa fase, o objetivo é realmente testar a segurança. Ela ainda não permite avaliar o efeito clínico.

A história do rabino

Um dos pacientes submetidos ao tratamento é um rabino de 75 anos. Aparentemente, esse senhor que falava com muita dificuldade e não conseguia andar, começou a andar e a falar com mais facilidade após as injeções com células-tronco. A notícia se espalhou como fogo. Todos queriam ir para Israel e submeter-se ao tratamento do Prof. Karussis. O que há de verdade nisso, perguntamos ao pesquisador. É verdade,  esse senhor tem um diagnóstico de miastenia e sinais de ELA, respondeu.  Ele teria duas doenças. Portanto, ninguém sabe se as células-tronco tiveram efeito nos sintomas da miastenia e não da ELA, diz o cientista.  Recentemente ele apresentou uma piora e provavelmente receberá uma nova dose de células-tronco, complementou.

Qual é o próximo passo?

As grandes perguntas agora são: que dose injetar? Qual é o melhor local para injetar? As injeções devem ser únicas ou repetidas? Esperamos que essa primeira fase, realizada em Israel, ajude a responder essas questões. Com isso poderemos pular etapas e acelerar o processo quando iniciarmos o protocolo no Brasil. A boa noticia é que os dois pesquisadores querem colaborar conosco. Nesse sentido, o encontro dos cientistas com os pacientes certamente teve um papel muito positivo e sensibilizou esses pesquisadores. Só posso agradecer a Silvia Tortorella do IPG por ter promovido e apoiado essa reunião. Segundo ela, “a informação e conhecimento sobre a doença são de importância suprema, para que se possa incentivar mais pesquisas no Brasil, mais tratamento e mais qualidade de vida para esses pacientes”.  Entretanto, é fundamental que os ensaios terapêuticos sejam feitos com todo o rigor científico . Como lembrou muito bem o Dr. Miguel Mitne-Neto, que também participou do encontro,  entendemos que para cada paciente o tempo é crucial. Entretanto,  não podemos esquecer que os resultados dessas pesquisas, se bem conduzidas, poderão beneficiar milhares de pacientes hoje e amanhã.

Essa semana estávamos discutindo o que podemos deduzir injetando células-tronco humanas em modelos animais. Para nós, trata-se de uma questão extremamente importante já que os estudos pré-clínicos que estamos realizando no Centro do Genoma da USP vão exatamente nessa direção. A grande dúvida é quanto os resultados observados em modelos animais podem ser reproduzidos em seres humanos. Não é uma resposta fácil. A alternativa seria testar diretamente em seres humanos o que ainda é arriscado. Essa pesquisa que acaba de ser publicada na revista Nature, mostrando que roedores recuperam parcialmente a audição com transplante de células-tronco embrionárias humanas é mais uma evidência de que essas pesquisas podem nos dar respostas importantes. Além disso, representam mais uma prova sobre a importância das pesquisas com células-tronco embrionárias pelas quais batalhamos tanto.

Como foi feita a pesquisa?

A pesquisa realizada por pesquisadores do Reino Unido envolveu 18 gerbils – pequenos roedores – que foram selecionados como modelos porque eles têm uma frequência auditiva semelhante à dos seres humanos. O grupo experimental foi tratado com ouabain unilateralmente, uma droga que causa surdez neuropática pela destruição do nervo auditivo. Depois receberam 50.000 células-tronco embrionárias humanas que haviam sido previamente tratadas com fatores que direcionam a sua diferenciação para células ciliares e neurônios auditivos.

Quais foram os resultados?

Observou-se  uma variação nos resultados dependendo de como as novas células conseguiram se integrar na cóclea dos animais – uma estrutura espiralada que fica no ouvido interno. A boa notícia é que eles recuperaram em média 46% da capacidade auditiva, o que  foi avaliado através de sinais elétricos no cérebro.  De acordo com Marcelo Rivolta, que liderou o estudo, se isso fosse realizado em seres humanos seria como dizer que uma pessoa, antes incapaz de ouvir um caminhão passando na rua, tivesse agora a capacidade de manter uma conversa.

Uma prova de conceito

Segundo Marcelo Rivolta (Britain’s University of Sheffield), o experimento representa uma importante prova de conceito e um avanço importante no campo da medicina. A pesquisa mostrou que houve uma recuperação funcional e isso é muito animador. Ainda de acordo com esse pesquisador, embora o objetivo desse tratamento tenha se focado  na recuperação do nervo  ótico – que é responsável por 10 a 15% de surdez profunda -, ele poderia potencialmente ser usado em um número maior de pacientes com déficit auditivo em combinação com implantes cocleares.

Entretanto, ainda há a preocupação da formação de tumores por células-tronco embrionárias, alerta o Dr. Rivolta.  Apesar de que isso não foi observado em um seguimento de 10 semanas nos roedores que foram tratados, não é possível descartar a possibilidade de que isso possa ocorrer a longo prazo. Além disso há também o risco de rejeição pelo sistema imune do receptor. Mas sem dúvida, esse é mais um passo importante acerca  do potencial terapêutico das células-tronco embrionárias.

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Pelo menos em abelhas. Observar o comportamento de abelhas, o modo como elas se organizam em castas, com funções e responsabilidades bem definidas, sem questionamentos, é fascinante. A grande questão, que tem intrigado os cientistas há muito tempo, é como essas tarefas, que elas exercem com perfeição, são determinadas. Como todas as abelhas de uma colmeia possuem os mesmos genes, a explicação não está neles. Sugere outros mecanismos, entre eles os epigenéticos, isso é, alterações não nos genes, mas no modo como eles se expressam. Falamos disso nas últimas colunas  com a divulgação do projeto ENCODE.

Um grupo de cientistas americanos resolveu testar essa hipótese de modo muito engenhoso. Os resultados dessa pesquisa em abelhas acaba de ser publicada na revista Nature Neuroscience. Os resultados são surpreendentes. Os cientistas descobriram que o comportamento das sub-castas de abelhas é controlado pela ativação ou silenciamento de genes e o mais interessante é que esse comportamento é reversível.

Recordando: como se organizam as abelhas nas colmeias?

Nas colmeias, existem as rainhas que são alimentadas com geleia real e passam a vida colocando ovos e as sub-castas das operárias que são estéreis. Entre as  operárias as funções e responsabilidades são também bem definidas e organizadas. Quando jovens, elas exercem a função de cuidadoras (nursing em inglês) e são responsáveis por cuidar da rainha e das larvas dentro da colmeia. Mais tarde, elas se tornam “provedoras” ou abelhas campeiras (forager em inglês), isto é, saem da colmeia para buscar alimentos (pólen, néctar e água).

O que determina essas diferenças de comportamento?

Essa era a grande questão a ser pesquisada. Para verificar se o comportamento e as responsabilidades entre os diferentes grupos eram controlados por uma expressão (ativação ou silenciamento) diferente (ou específica) dos genes, os pesquisadores compararam quatro grupos de abelhas:

a) rainhas versus operárias

b) cuidadoras versus provedoras

Usaram uma técnica chamada CHARM ( do inglês comprehensive high-throughput array-based relative methylation) que identifica no DNA as regiões que estão ativas ou silenciadas.

Quais  foram os resultados?

Os pesquisadores não conseguiram detectar diferenças na expressão dos genes entre rainhas e operárias. Essa questão ainda é uma incógnita. Mas, surpreendentemente, encontraram diferenças significativas no padrão de expressão dos genes quando compararam as “abelhas cuidadoras” e as “abelhas provedoras”.  Regiões do genoma que estavam ativas nas cuidadoras, apareciam silenciadas nas provedoras e vice-versa. Seria isso regulado pela idade, já que as provedoras são mais velhas? Ou poderia ser um processo reversível? Algo como dizer que a perda de pigmentação dos nossos cabelos está relacionada com a idade e sabemos que, infelizmente, nesse caso é um processo não reversível.

Qual foi o próximo passo?

Para tirar isso a limpo, os pesquisadores então fizeram o seguinte experimento. Colocaram abelhas mais velhas, que já tinha assumido a função de provedoras em uma colmeia onde só havia rainhas e larvas, sem operárias cuidadoras. O que aconteceu? Um grupo de provedoras permaneceu como estava, enquanto em outro grupo houve uma reversão e as abelhas reassumiram a função de cuidadoras. Essa alteração de comportamento foi acompanhada pela mudança na expressão dos genes. Estava provado que as funções eram realmente controladas pela expressão dos genes, em resposta a uma sinalização ambiental, e mais ainda, que esse controle é reversível.

As próximas questões

Pela primeira vez foi demonstrado que a variação na expressão dos genes em resposta ao ambiente induz  uma mudança comportamental. Os pesquisadores esperam que essas observações possam  nos ajudar a entender melhor como são controlados comportamentos complexos em seres humanos como apendizado, stress, doenças de humor que involvem interações entre o ambiente e a expressão dos genes. Demonstrar – por enquanto em abelhas –  que é possível atuar em padrões comportamentais e alterar a expressão dos genes deve soar como uma música para meus colegas psicanalistas.