Judah Folkman desenvolve drogas capazes de
erradicar todos os tipos de tumor em ratos. Ainda
neste ano, começam os testes em humanos

Karina Pastore

Num laboratório do 10º andar do Children's Hospital, da Universidade Harvard, os ratos nunca morrem de câncer. As cobaias sobrevivem a tumores de peso equivalente a 1% de sua massa corporal — o que, num homem de 80 quilos, representa um nódulo maligno do tamanho de uma bola de futebol, incompatível com a vida. A doença desaparece por obra da combinação de duas drogas novas. Depois que o câncer some, não se encontram vestígios dele nem ao microscópio. Nunca, na história da medicina, pesquisa alguma chegou a resultados tão promissores (leia a repercussão entre alguns dos maiores especialistas nos quadros). Os testes em seres humanos devem começar ainda neste ano. Se tudo der certo — se —, o século XXI poderá começar mais leve, livre de 90% dos casos de câncer. Mal que sempre causou horror e pânico, o câncer é a terceira causa de morte no mundo. Mata por ano 6 milhões de pessoas, quase 110.000 no Brasil. Em fase avançada, impõe às vítimas sofrimentos insuportáveis. Ao que tudo indica, o caminho da cura foi encontrado. E seu descobridor é o doutor Judah Folkman,americano de 65 anos, casado, dois filhos. Os resultados finais da pesquisa de Folkman com os ratos de laboratório foram divulgados na semana passada e causaram uma onda de otimismo no mundo inteiro.

A nova forma de combate ao câncer é simples e revolucionária — resultado do gênio e obstinação de Folkman. Há quase quarenta anos, Folkman suspeitou que o tumor cancerígeno produziria substâncias capazes de ajudá-lo a crescer. Como se verificou, esses agentes realmente existiam. Sua atuação é espantosa, até mesmo fascinante quando não se leva em conta o sofrimento que causam. O tumor parece um ser vivo, um alienígena implantado no organismo da pessoa, tomando providências para cercar-se das melhores condições de crescimento na missão final de matar o hospedeiro. Entre vários cientistas envolvidos na guerra contra esse mecanismo assassino, Folkman foi o que mais se destacou. Fazia aquele trabalho paciente, dia após dia, no silêncio de um laboratório. Certa vez, durante uma palestra, contou: "Minha mulher sempre pergunta por que demora tanto para se chegar a um resultado. Quando a natureza não cumpre sua promessa de vida, o médico se pergunta por que e vai para o laboratório em busca das respostas". Leva tempo mesmo. As respostas agora estão aí — ao menos para os ratos.

A idéia básica Folkman extraiu de uma experiência pela qual qualquer cancerologista já passou. Há pelo menos 100 anos, sabe-se que a operação de extração de um grande tumor isolado traz enormes riscos ao paciente. Em geral, e contrariando as expectativas, quando se pensava ter curado a doença, o que acontecia era que, depois de alguns meses, vários novos tumores apareciam em outras regiões do organismo. Essa era a razão por que muitos oncologistas, diante de um nódulo, preferiam mantê-lo a extraí-lo. De outro lado, o próprio Folkman percebeu que um tumor não ultrapassa o tamanho de uma cabeça de alfinete se não formar, ele próprio, uma rede de vasos sanguíneos que o alimente.

Folkman chegou a ser ridicularizado quando começou a produzir uma explicação sobre esse fenômeno. O que ele acabou por constatar é quase inacreditável. Segundo se comprovou posteriormente, o tumor tem uma espécie de estratégia biológica para evitar que outros focos cancerígenos ajudem a matar a pessoa mais cedo. Quanto mais tempo o paciente vive, mais tempo de vida terá o tumor original. Então, o primeiro tumor a aparecer no corpo de uma pessoa produz uma substância que dificulta o aparecimento de focos cancerígenos menores em outros locais. Essa substância atua em associação com outra, que cria uma rede de vasos sanguíneos para que o próprio tumor cresça e se alimente. Extraído o grande câncer primário, a substância inibidora dos novos tumores desaparece com ele. E, então, a doença se espalha por vários outros órgãos. É a temida metástase.

Quando as primeiras explicações sobre essa estratégia apareceram, elas soaram como boas demais para ser verdadeiras. Tinham, contudo, uma virtude. Apontavam um caminho de tratamento: bloqueando o desenvolvimento da rede sanguínea que alimenta o tumor de nutrientes e oxigênio, o câncer deveria encolher. O tratamento seria mais eficaz ainda se os pesquisadores encontrassem uma substância que impedisse a metástase. A princípio, poucos cientistas levaram Folkman a sério. Em 1971, o panorama mudou. Nesse ano, ele provou a primeira parte de sua teoria num artigo para o The New England Journal of Medicine, uma das publicações científicas mais respeitadas do mundo. Sem a irrigação extra de sangue, os tumores tornavam-se mesmo pequenos e inofensivos. Três anos depois, Folkman receberia 23 milhões de dólares da indústria química Monsanto como ajuda financeira para suas pesquisas. Dez anos passados, e ele havia desenvolvido as primeiras drogas que inibiam o processo de formação da malha de vasos sanguíneos. Essas primeiras substâncias diminuíam o ritmo de crescimento do câncer, mas não o erradicavam. Era preciso encontrar a droga bloqueadora das metástases.

"Ele sempre teve idéias visionárias sobre processos complexos e, por isso, enfrentava um ceticismo muito grande", lembra o biólogo Douglas Hanahan, professor da Universidade da Califórnia. Por dois anos, todas as sextas-feiras, durante os encontros com os orientandos de doutorado e pós-doutorado, o doutor Folkman tentou recrutar companheiros para suas pesquisas. Em 1989, finalmente, um aceitou o desafio, o jovem Michael O'Reilly, co-autor da descoberta da angiostatina e, logo em seguida, da endostatina. Com a ajuda de outros dois pesquisadores, Thomas Boehm e Timothy Browder, as drogas foram aplicadas em ratos doentes (leia quadro). Em todos os animais tratados com o coquetel de angiostatina e endostatina, o câncer simplesmente desapareceu sem deixar traços. De outro lado, todos os ratos em que foi ministrada uma solução de água e sal pereceram vítimas de tumores gigantescos.

A. Caires/A. P. Pidone

Terapia pela fome — "É como se Folkman trancasse seu prisioneiro — o câncer — numa sala e tirasse todo o ar", compara Sergio Simon, médico do Hospital Albert Einstein, de São Paulo, e um dos mais conceituados cancerologistas brasileiros. "Não é preciso dar-lhe um tiro, envenená-lo ou enforcá-lo. Ele simplesmente morre por asfixia." A estratégia de Folkman é a mais antiga e instintiva terapia de combate ao câncer. Conforme a americana Natale Alessandro, historiadora da medicina, uma idéia semelhante foi formulada pela primeira vez em 1908, pelo alemão Paul Ehrlich, vencedor do Prêmio Nobel com trabalhos na área da imunologia. "Quando perguntaram a Ehrlich se a imunologia venceria também o câncer, ele disse: 'Não, o câncer será vencido pela fome. Quando aprendermos a cortar o suprimento de comida dos tumores'." A hipótese de Folkman tinha boa base especulativa, mas seguia uma idéia em tudo tributária do darwinismo. Como cada organismo vivo, as células doentes seguem o princípio básico proposto por Charles Darwin — a sobrevivência dos indivíduos mais aptos. O etólogo americano Richard Dawkins, autor de um clássico da divulgação científica, o livro O Gene Egoísta, publicado em 1976, tem frases que explicam bem esse comportamento do tumor primário: "Somos máquinas de sobrevivência, mas 'somos' não significa apenas pessoas. Inclui todos os animais, plantas, bactérias e vírus (e por que não tumores?). Mais comumente, o comportamento egoísta consiste simplesmente na recusa a compartilhar algum recurso valioso, como alimento, território ou parceiros sexuais. Talvez pareça um bom plano matar certos rivais específicos, ou pelo menos lutar contra eles". É o que acontece com o câncer. O nódulo primário, ao disparar uma série de sinais químicos, mantém tumores menores encolhidos em seus cantos. Quando o "monstro" maior é retirado, ocorre uma explosão de metástases. Os monstros menores, livres para emergir, crescem e dominam o organismo.

Com o anúncio dos resultados da pesquisa em Harvard, as ações da EntreMed, indústria farmacêutica que, com o laboratório Bristol-Myers Squibb, detém os direitos sobre as substâncias, subiram 278,8%. Foram negociadas a 45 dólares, contra os 12 dólares de uma semana antes. Os analistas estimam que as novas drogas venham a gerar receita de 1 bilhão de dólares anual. "É a corrente mais promissora para tratamento do câncer", define o oncologista Dráuzio Varella, um dos especialistas mais respeitados do Brasil. Há pelo menos uma dezena de medicamentos semelhantes à angiostatina e à endostatina em testes. Mas nenhum se revelou tão poderoso quanto as duas juntas. "Um tumor é como uma máquina xerox que faz cópias defeituosas. Passamos décadas tentando consertar a máquina, sem sucesso. Proponho simplesmente desligá-la da tomada", costuma definir Folkman.

"Esse novo método de combater o câncer é a primeira leva de recompensas reais e práticas da recente explosão de conhecimento sobre a biologia molecular dos tumores", dizia o doutor Folkman no ano passado. Se não fossem as informações e técnicas disponíveis atualmente, o pesquisador do Children's Hospital certamente estaria na mesma condição de seus colegas de início de século. Seria apenas mais um observador, por mais arguto que fosse. No mesmo ano em que o doutor Folkman divulgava as primeiras teorias, Earl Sutherland era premiado com o Nobel pela descrição dos mecanismos de atuação dos hormônios. As novas drogas anticâncer são derivados hormonais. Em 1978, a academia sueca agraciava Werner Arber, Daniel Nathans e Hamilton Smith pela descoberta das enzimas capazes de picotar o DNA e, assim, recombinar o código genético. Abria-se o caminho para a produção de angiostatina e endostatina em quantidades industriais. O químico americano Kary Mullis, ganhador do Nobel de 1993, inventou um método, batizado de PCR, capaz de copiar pedações específicos do DNA bilhões de vezes em poucas horas. Graças à técnica, Folkman conseguiu isolar de duas proteínas humanas as moléculas de angiostatina e endostatina. Pouco adiantaria, portanto, o descobrimento das duas drogas há trinta anos. Elas não passariam de promessa.

O tempero da precaução — O entusiasmo com as novas drogas deve ser temperado com alguma dose de precaução. De todas as doenças, o câncer é uma das mais complicadas. Há mais de 100 versões diferentes. "Cada tipo de tumor tem uma causa, um processo de evolução e um local de aparecimento diferentes", afirma o cancerologista Osvaldo Giannotti Filho, chefe do departamento de patologia da Universidade Federal de São Paulo. "Nunca existirá uma única droga capaz de curar todos os tipos de câncer", completa o cancerologista Artur Katz, do Hospital Albert Einstein. A angiostatina e a endostatina têm suas peculiaridades. "As substâncias devem se aplicar apenas aos tumores sólidos, aqueles que necessitam de suporte dos vasos sanguíneos para crescer", afirma o médico Agnaldo Anelli, chefe do departamento de oncologia clínica e quimioterapia do Hospital A.C. Camargo, centro de referência em São Paulo para o tratamento da doença. Por essa linha de raciocínio, os novos medicamentos não se prestariam a tratar os chamados cânceres hematológicos — aqueles em que as células doentes não se agrupam em conglomerados, mas crescem dispersas no sangue ou utilizam uma estrutura previamente existente, como os vasos linfáticos, por exemplo. Nessa categoria incluem-se as leucemias, os linfomas e os mielomas.

Além disso, a angiostatina e a endostatina revelaram-se potentes no combate ao câncer em ratos e não registraram efeitos colaterais óbvios. Mas nada garante que não haja reações adversas complicadas nas pessoas. Em primeiro lugar, só quando os testes clínicos começarem a ser feitos será possível medir quanto do coquetel das duas novas drogas, e durante quanto tempo, será necessário aplicar. Caso as doses tenham de ser maciças e o tratamento deva se estender ao longo de meses, os especialistas prevêem alguns problemas sérios. Nas crianças, por exemplo, os medicamentos poderiam comprometer o desenvolvimento do sistema circulatório, já que agem sobre a formação de vasos sanguíneos. Nas mulheres em idade fértil, poderão ocorrer alterações graves no ciclo menstrual, porque a cada mês o aparelho reprodutivo feminino constrói e destrói artérias e veias, preparando-se para a fecundação. Nas grávidas, o efeito do coquetel poderá ser muito semelhante aos estragos já operados pela talidomida, com malformação fetal. Muitos médicos temem ainda pela saúde do coração. É que, com o passar dos anos, novos vasos se formam ao redor do músculo cardíaco. Trata-se de um mecanismo de segurança em casos de obstrução coronária. Essa rede sanguínea alternativa serve para compensar artérias entupidas. Com as drogas, há o risco de que esse processo seja inviabilizado. Avesso à enorme onda de especulações que cercaram o anúncio de suas descobertas, o doutor Folkman preferiu sair-se com uma ironia fina: "Se você é um rato e tem câncer, eu posso ajudá-lo". Ele ainda tem muito trabalho pela frente, mas inaugurou uma fase de grandes e fundamentadas esperanças.

Com reportagem de Marina Izidoro e Rodrigo Cardoso